Latar Belakang: Terapi osteoarthritis (OA) masih terbatas. Sejumlah studi berskala kecil sebelumnya mengindikasikan bahwa obat antirematik methotrexate berpotensi dipakai sebagai terapi untuk mengurangi nyeri OA.

Tujuan: Mengevaluasi manfaat simtomatik dari methotrexate pada OA lutut (OAL).

Desain: Percobaan multisenter, acak, buta-ganda, dengan kontrol plasebo dari periode 13 Juni 2014 hingga 13 Oktober 2017.

Lingkungan: Klinik perawatan sekunder muskuloskeletal di Inggris.

Partisipan: Sejumlah 207 partisipan OAL simtomatik, terkonfirmasi radiografi, dengan nyeri lutut seharian (derajat keparahan ≥4/10) dalam 3 bulan terakhir dengan respons yang tidak adekuat terhadap terapi saat ini.

Intervensi: Partisipan menjalani pengacakan (1:1) untuk mendapatkan methotrexate oral sekali seminggu (eskalasi 6 mingguan 10 hingga 25 mg) atau plasebo selama 12 bulan, sambil tetap menggunakan analgesik yang telah didapatkan.

Pengukuran: Luaran primer adalah nyeri lutut (numerical rating scale [NRS] 0–10) pada bulan ke-6, dengan follow-up selama 12 bulan untuk mengevaluasi dampak jangka panjang. Luaran sekunder meliputi kekakuan, fungsi sendi, dan kejadian merugikan.

Hasil: Ada 155 partisipan (64% wanita; rerata umur 60,9 tahun; 50% Kellgren-Lawrence grade 3–4) yang diacak untuk mendapatkan methotrexate (n=77) atau plasebo (n=78). Follow-up pada bulan ke-6 mencapai 86% partisipan (n=134 terdiri dari 66 orang di grup methotrexate dan 68 orang di grup plasebo).

Rerata nyeri lutut berkurang dari 6,4 (standar deviasi [SD]1,8) saat baseline menjadi 5,1 (SD 2,32) pada bulan ke-6 di grup methotrexate, dan berkurang dari 6,8 (SD 1,62) ke 6,2 (SD 2,3) di grup plasebo. Analisis intention-to-treat luaran primer menunjukkan pengurangan nyeri signifikan sebesar 0,79 NRS yang mengunggulkan methotrexate (95%CI 0,08-1,51; p=0,030).

Ada pula perbedaan signifikan pada bulan ke-6 yang mengunggulkan methotrexate pada perbaikan kekakuan sendi menurut Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index Stiffness atau WOMAC (0,60 poin [CI 0,01-1,18]; p=0,045) maupun perbaikan fungsi (5,01 poin [Ci 1,29-8,74]; p=0,008).

Analisis kepatuhan terapi mengindikasikan ada dose-response effect. Ada 4 kejadian serius bukan terkait obat yang dilaporkan (masing-masing dua kasus pada grup yang dibandingkan).

Limitasi: Studi tidak mengijinkan methotrexate oral diganti ke pemberian subkutan pada kasus intoleransi.

Kesimpulan: Penambahan methotrexate oral pada terapi biasa menunjukkan perbaikan yang signifikan secara statistik untuk nyeri OAL, kekakuan sendi, maupun fungsi sendi dalam waktu 6 bulan.

Ulasan Alomedika

Prevalensi osteoarthritis lutut (OAL) simtomatik meningkat dalam 2 dekade terakhir di seluruh dunia. Selain menyebabkan nyeri kronis dan gangguan fungsi sendi, OAL dapat menurunkan kualitas hidup pasiennya. Saat ini terapi farmakologi yang tersedia untuk osteoarthritis masih terbatas. Bahkan obat antiinflamasi non-steroid (OAINS) yang sering diresepkan untuk kasus ini banyak menimbulkan efek samping.

Disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) seperti methotrexate telah menjadi obat standar pada arthritis rheumatoid. Namun, sejumlah penelitian berskala kecil telah menunjukkan bahwa methotrexate juga berpotensi pada penanganan OAL.

Ulasan Metode Penelitian

Studi PROMOTE (Pain Reduction with Oral Methotrexate in knee Osteoarthritis) adalah studi fase 3 pragmatis, multi-senter, acak, kontrol-plasebo. Studi ini berlangsung di 15 rumah sakit sekunder yang menerima rujukan dari klinik muskuloskeletal.

Kriteria inklusi adalah partisipan dewasa (>18 tahun) yang terdiagnosis OAL menurut kriteria American College of Rheumatology, yang memiliki bukti radiografi, mengalami nyeri lutut dalam 3 bulan terakhir, dan telah mendapatkan regimen analgesik 4 minggu sebelum penelitian. Kriteria inklusi juga menyatakan partisipan tidak merespons terapi OA saat ini (misalnya paracetamol, OAINS, opioid) atau mengalami intoleransi atau kontraindikasi terhadap terapi OA saat ini.

Kriteria eksklusi adalah pasien arthritis inflamasi (seperti gout, pseudogout, arthritis reaktif, arthritis rheumatoid, dan arthritis psoriasis) dan pasien fibromialgia. Pasien yang memakai asam hialuronat atau kortikosteroid intra-artikuler dalam 4 bulan sebelumnya, atau mendapatkan kortikosteroid oral dalam 3 bulan sebelumnya, atau mendapatkan agen antisinovial dalam 2 bulan sebelumnya juga dieksklusi. Selain itu, penyebab nyeri lutut non-OA (misalnya nyeri rujukan dari panggul atau penyakit usus inflamasi) juga dieksklusi.

Semua partisipan menjalani pemindaian untuk rheumatoid factor, anticyclic citrullinated protein, high sensitivity C-reactive protein (hsCRP). Proses randomisasi dilaksanakan menurut metode komputer (PRISYM ClinTrial, PRISYM ID). Setiap pasien yang masuk ke grup methotrexate turut mendapatkan asam folat.

Luaran primer adalah nyeri lutut (numerical rating scale [NRS] 0-10) pada bulan ke-6, dengan follow-up selama 12 bulan untuk mengevaluasi dampak jangka panjang. Luaran sekunder meliputi kekakuan sendi, luaran fungsi, dan kejadian merugikan (AE). Analisis luaran dilaksanakan menurut basis intention-to-treat dengan covariance pattern linear mixed-effects model. Seluruh proses analisis data menggunakan perangkat lunak Stata versi 15.

Ulasan Hasil Penelitian

Karakteristik baseline partisipan antar grup tidak berbeda signifikan. Hasil penelitian menunjukkan bahwa penambahan methotrexate pada terapi analgesik saat ini mampu mengurangi nyeri OAL pada bulan ke-6 pengamatan, termasuk perbaikan pada luaran sekunder yang mencakup perbaikan fungsi dan kekakuan sendi. Namun, tidak ada perbedaan efek terapi menurut MRI synovitis level ataupun Kellgren-Lawrence grade.

Pemantauan hingga 12 bulan menunjukkan bahwa manfaat pemberian methotrexate tidak bertahan secara konsisten. Hal ini mungkin disebabkan oleh penurunan mean dosis methotrexate.

Ada 4 kejadian merugikan (adverse events) serius yang dilaporkan pada studi ini, terdiri dari 2 di grup methotrexate (overdosis kodein dan transient global amnesia), dan 2 juga di grup plasebo (striktur uretra dan labirintitis). Namun, tidak ada kaitannya dengan intervensi yang dilakukan. Tidak ada laporan kematian. Analisis post hoc menemukan hubungan bermakna antara perbaikan signifikan di grup methotrexate dengan kondisi kadar hsCRP yang tinggi saat baseline.

Kelebihan Penelitian

Hasil penelitian ini menambah bukti klinis mengenai dampak methotrexate pada kasus OA. Selain itu, metode yang diterapkan turut memperkuat validitas luaran. Berbeda dari studi skala kecil lainnya, studi PROMOTE ini turut melengkapi analisis luaran primer dengan analisis post hoc yang melibatkan penilaian sinovitis pada MRI maupun hsCRP.

Limitasi Penelitian

Ada sejumlah limitasi pada studi ini. Pertama, studi ini tidak mengijinkan perubahan cara pemberian methotrexate (dari oral ke subkutan) pada partisipan yang intoleransi terhadap methotrexate oral. Kedua, partisipan yang sedang mendapatkan analgesik saat perekrutan maupun selama intervensi berlangsung diikutsertakan, sehingga bisa memengaruhi luaran penurunan nyeri (confounding factor).

Ketiga, pada extended follow-up 12 bulan ditemukan ada penurunan rerata dosis methotrexate yang digunakan, yang bisa memengaruhi efek jangka panjang yang dievaluasi. Keempat, ada perbedaan parameter derajat nyeri saat masa perekrutan (visual analogue scale) dan penilaian luaran primer yang menggunakan NRS.

Kelima, karena bersifat pragmatis, peneliti mengijinkan penggunaan data radiografi KL-grade yang dilakukan hingga 2 tahun sebelumnya sehingga bisa saja kondisi OA partisipan saat perekrutan sudah lebih banyak yang berada di tahap lanjut. Keenam, jumlah partisipan yang terlibat masih belum memadai. Semua limitasi ini masih perlu disempurnakan pada penelitian lanjutan di masa mendatang.

Aplikasi Hasil Penelitian Di Indonesia

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa penambahan methotrexate oral ke regimen terapi standar untuk osteoarthritis lutut dapat mengurangi nyeri, mengurangi kekakuan sendi, dan memperbaiki fungsi sendi saat observasi di bulan ke-6. Namun, penelitian ini masih memiliki cukup banyak limitasi dan pengaruh penggunaan methotrexate dalam jangka waktu yang lebih panjang belum diketahui dengan pasti.

Dengan mempertimbangkan berbagai hal tersebut, maka studi klinis lebih lanjut dengan skala lebih besar dan desain lebih baik masih diperlukan untuk mengonfirmasi efikasi dan keamanan methotrexate oral, terutama dalam jangka waktu lebih panjang. Untuk saat ini, methotrexate oral belum dapat dimasukkan ke dalam terapi standar OA.