Tujuan: Kardiomiopati hipertrofik (HCM) adalah kelainan miokardium autosomal dominan yang memengaruhi 0,2% populasi global dan merupakan penyebab utama kematian jantung mendadak pada individu muda serta atlet. Pedoman saat ini merekomendasikan skrining klinis berkala bagi kerabat derajat pertama untuk tujuan diagnosis dini dan stratifikasi risiko.

Tes genetik dapat mengidentifikasi individu yang berisiko sekaligus menghentikan kerabat dengan hasil genotipe negatif dari pemantauan seumur hidup. Namun, layanan ini belum tersedia dalam sistem kesehatan masyarakat Brasil (Sistema Único de Saúde/SUS). Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi efikasi biaya dari tes genetik untuk skrining HCM di Brasil.

Metode: Analisis biaya-utilitas dilakukan dari perspektif SUS dengan menggunakan model hybrid decision tree dan Markov untuk memproyeksikan biaya seumur hidup dan luaran kesehatan. Data diperoleh dari literatur dan divalidasi oleh panel ahli multidisiplin.

Biaya tes genetik dihitung menggunakan metode micro-costing, sedangkan biaya lainnya diperoleh dari basis data penggantian biaya nasional Brasil (SIGTAP). Efektivitas diukur dalam satuan quality-adjusted life-years (QALYs). Analisis deterministik dan probabilistik dilakukan untuk menilai ketahanan model.

Hasil: Pengujian genetik terbukti hemat biaya (incremental cost-effectiveness ratio: US$1.411 per QALY), menghasilkan peningkatan sebesar 0,06 QALY per kerabat dengan biaya tambahan sebesar $87 per kerabat. Nilai utilitas memiliki pengaruh terbesar terhadap hasil analisis biaya-utilitas.

Dalam analisis probabilistik, pengujian genetik terbukti hemat biaya pada 99,4% simulasi berdasarkan ambang batas kesediaan untuk membayar (willingness-to-pay) di Brasil sebesar $7.421 per QALY.

Pada kohort hipotesis dasar yang terdiri dari 1.000 kerabat (250 proband yang masing-masing memiliki empat kerabat derajat pertama), sebanyak 205 (20,5%) dari 1.000 kerabat tersebut tidak perlu menjalani pemantauan seumur hidup, sehingga mengurangi kunjungan skrining sebesar 18,6% per individu yang menjalani tes.

Kesimpulan: Pengujian genetik merupakan strategi yang hemat biaya untuk skrining HCM dalam sistem kesehatan masyarakat Brasil.

Dengan membebaskan kerabat yang memiliki genotipe negatif dari pemantauan seumur hidup, strategi ini mengoptimalkan alokasi sumber daya, mengurangi pemeriksaan lanjutan yang tidak perlu serta beban psikologis, dan mendukung perencanaan keluarga yang didasari informasi yang memadai. Temuan ini memberikan landasan bukti ekonomi untuk mengintegrasikan pengujian genetik ke dalam pedoman praktik klinis SUS.

Ulasan Alomedika

Kardiomiopati hipertrofik (HCM) adalah penyakit otot jantung genetik yang memengaruhi sekitar 0,2% populasi dunia. Pedoman saat ini merekomendasikan skrining klinis berkala bagi kerabat derajat pertama dari pasien HCM guna memungkinkan diagnosis dini dan stratifikasi risiko kematian jantung mendadak.

Pemeriksaan genetik menyempurnakan proses ini dengan mengidentifikasi individu yang berisiko, sekaligus membebaskan kerabat dengan genotipe negatif dari pemantauan seumur hidup, sehingga mengurangi pemeriksaan lanjutan yang tidak perlu serta beban psikologis. Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi efektivitas biaya dari pengujian genetik dibandingkan dengan skrining klinis universal pada kerabat derajat pertama pasien HCM.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini merupakan cost-utility analysis (analisis biaya-utilitas) dengan perspektif Sistem Kesehatan Terpadu Brasil (SUS) yang membandingkan dua strategi cascade screening pada kerabat tingkat pertama (first-degree relatives/FDR) pasien dengan kardiomiopati hipertrofik (HCM).

• Strategi pertama adalah skrining klinis berkala untuk seluruh FDR
• Strategi kedua menggunakan whole-exome sequencing (WES) pada pasien indeks/proband, kemudian pemeriksaan Sanger sequencing pada FDR apabila ditemukan varian patogen atau likely pathogenic.

FDR yang hasil genetiknya negatif dikeluarkan dari pemantauan lanjutan, sedangkan yang positif tetap menjalani surveilans seumur hidup. Model menggunakan kombinasi decision tree dan Markov model, dengan 1.000 FDR asimtomatik yang dimodelkan sejak usia 8 tahun hingga usia harapan hidup 70 tahun, dalam siklus tahunan.

Dalam model, terdapat empat keadaan kesehatan: clinical screening, HCM phenotype, screening discharge, dan kematian (death). Kriteria populasi yang dimodelkan pada dasarnya adalah kerabat tingkat pertama yang berisiko dan asimtomatik, dengan skrining dimulai pada usia 8 tahun pada skenario dasar; usia 12 dan 18 tahun juga diuji dalam analisis skenario.

Individu yang sudah menunjukkan fenotipe HCM masuk ke keadaan HCM dan tetap dipantau, sedangkan individu dengan hasil genetik negatif pada strategi genetik tidak lagi menjalani skrining. Skrining dilakukan sampai diagnosis HCM atau kematian.

Penelitian tidak secara khusus melakukan stratifikasi berdasarkan jenis kelamin, gender, ras, atau etnis karena keterbatasan data sumber. Selain itu, analisis menggunakan asumsi kepatuhan penuh terhadap skrining dan pemeriksaan genetik pada analisis dasar, sedangkan skenario tambahan menggunakan tingkat kepatuhan dunia nyata sebesar 69%.

Parameter Luaran:

Luaran utama penelitian adalah quality-adjusted life-years (QALYs), yang menggabungkan lama hidup dan kualitas hidup, sedangkan luaran ekonomi berupa biaya total, incremental cost-effectiveness ratio (ICER), dan incremental net monetary benefit (NMB).

Utilitas kesehatan diperoleh dari studi kualitas hidup pasien HCM dan kerabat berisiko menggunakan instrumen SF-6D, kemudian disesuaikan dengan populasi Brasil, yang mana individu dengan hasil genetik negatif diasumsikan memiliki kualitas hidup seperti populasi umum berdasarkan kelompok usia.

Biaya yang dihitung dari perspektif SUS mencakup pemeriksaan genetik, konseling genetik, konsultasi kardiologi, ekokardiografi, elektrokardiografi, Holter, serta biaya rawat inap pada pasien dengan fenotipe HCM. Sebaliknya, obat-obatan, pencitraan lanjutan, tindakan bedah, dan komplikasi HCM tidak dimasukkan karena diasumsikan tidak berbeda antara kedua strategi

Ulasan Hasil Penelitian

Hasil penelitian menunjukkan bahwa strategi skrining berbasis pemeriksaan genetik lebih cost-effective dibandingkan skrining klinis universal pada kerabat tingkat pertama pasien HCM.

Strategi genetik menghasilkan 16,69 QALY dengan biaya total US$534,34 per kerabat, sedangkan skrining klinis universal menghasilkan 16,63 QALY dengan biaya US$447,61. Artinya, pemeriksaan genetik memberikan tambahan manfaat sebesar 0,06 QALY dengan tambahan biaya US$86,73 per kerabat, sehingga diperoleh ICER sebesar US$1.411 per QALY, yang mana berada di bawah ambang willingness-to-pay Brasil sebesar US$7.421,15 per QALY.

Selain meningkatkan efisiensi biaya, strategi genetik juga mengurangi beban skrining klinis. Dari 1.000 kerabat yang dimodelkan, 205 orang (20,5%) dengan hasil genetik negatif dapat dibebaskan dari skrining berkala. Rerata jumlah kunjungan skrining turun dari 19,4 menjadi 15,8 kunjungan per kerabat, atau berkurang 3,6 kunjungan (18,6%).

Dengan demikian, pemeriksaan genetik memungkinkan skrining difokuskan pada individu yang benar-benar memiliki risiko genetik, meskipun individu dengan genotipe positif justru memerlukan pemantauan yang lebih sering.

Ketika skrining dimulai pada usia 12 tahun, ICER menjadi US$1.319/QALY. Sementara itu, jika skrining hanya dimulai pada usia 18 tahun, ICER sebesar US$1.501/QALY. Bahkan dengan tingkat kepatuhan dunia nyata sebesar 69%, strategi genetik tetap cost-effective dengan ICER US$1.316/QALY.

Kelebihan Penelitian

Kekuatan penelitian ini terletak pada penggunaan model ekonomi kesehatan yang komprehensif, yaitu kombinasi decision tree dan Markov model, sehingga penelitian dapat menggambarkan proses skrining sejak pemeriksaan awal hingga perkembangan HCM, pelepasan dari skrining, dan kematian dalam jangka panjang.

Model juga divalidasi oleh panel multidisiplin yang terdiri atas ahli kardiologi HCM, genetika klinis, ilmuwan biomedis, dan ekonom kesehatan. Selain itu, penelitian menggunakan perspektif SUS dan memasukkan biaya yang relevan dengan sistem kesehatan Brasil, termasuk biaya pemeriksaan genetik, konseling, pemeriksaan klinis, dan tindak lanjut.

Kekuatan lainnya adalah penggunaan QALY sebagai luaran, sehingga manfaat strategi dapat dibandingkan dengan biaya dalam kerangka cost-utility analysis. Peneliti juga melakukan berbagai analisis sensitivitas, termasuk analisis deterministik dan 10.000 simulasi Monte Carlo, serta menguji beberapa skenario usia mulai skrining dan tingkat kepatuhan.

Limitasi Penelitian

Keterbatasan penelitian terutama berkaitan dengan ketergantungan model pada sejumlah asumsi dan keterbatasan data empiris. Misalnya, nilai utilitas diperoleh dari satu studi Australia dan kemudian disesuaikan dengan populasi Brasil, sedangkan individu dengan hasil genetik negatif tidak memiliki data utilitas langsung sehingga diasumsikan memiliki kualitas hidup yang sama dengan populasi umum. Faktor ini bahkan menjadi parameter yang paling memengaruhi hasil cost-effectiveness.

Selain itu, beberapa data mengenai perjalanan penyakit, mortalitas HCM, dan probabilitas diagnosis berasal dari studi luar Brasil dan perlu diekstrapolasi hingga usia 70 tahun. Model juga mengasumsikan bahwa diagnosis HCM hanya terjadi pada kunjungan skrining terjadwal dan pada analisis dasar mengasumsikan kepatuhan penuh terhadap skrining serta pemeriksaan genetik, meskipun kepatuhan dunia nyata kemudian diuji dalam analisis skenario.

Penelitian juga tidak memasukkan biaya obat, tindakan bedah, pencitraan lanjutan, dan komplikasi HCM karena diasumsikan tidak berbeda antara kedua strategi. Jika asumsi tersebut tidak sepenuhnya benar, hasil ekonomi dapat berubah.

Lebih lanjut, penelitian tidak melakukan stratifikasi berdasarkan jenis kelamin, gender, ras, atau etnis karena keterbatasan data. Keterbatasan representasi populasi Brasil dalam basis data genomik internasional dapat memengaruhi klasifikasi varian genetik serta manfaat klinis pemeriksaan genetik.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Temuan studi ini menunjukkan bahwa cascade screening berbasis pemeriksaan genetik pada kerabat tingkat pertama pasien HCM lebih cost-effective dibandingkan skrining klinis universal, karena memberikan sedikit tambahan manfaat kesehatan (16,69 vs 16,63 QALY) dengan tambahan biaya yang relatif kecil (ICER US$1.411/QALY), sekaligus mengurangi sekitar 18,6% kunjungan skrining.

Meski kekuatan bukti dapat dinilai cukup baik untuk pertanyaan farmakoekonomi (health economic modelling), bukti ini belum dapat dianggap sebagai bukti klinis tingkat tinggi atau bukti langsung dari uji klinis karena merupakan hasil pemodelan yang bergantung pada berbagai asumsi dan sebagian data berasal dari negara lain.

Atas dasar itu, hasilnya berpotensi diterapkan di Indonesia, tetapi tidak dapat langsung menggunakan nilai ICER Brasil karena struktur biaya, prevalensi, akses pemeriksaan genetik, kapasitas laboratorium, dan sistem pembiayaan kesehatan Indonesia berbeda. Meski begitu, penelitian ini menarik untuk Indonesia dalam hal memberikan gambaran mengenai cara mengevaluasi uji skrining, seperti penanda tumor atau tes genetik baru.

Lebih lanjut, penerapan di Indonesia dapat dilakukan dengan mengadaptasi model ke perspektif BPJS Kesehatan, menggunakan biaya pemeriksaan genetik dan skrining HCM yang berlaku di Indonesia, serta data epidemiologi dan mortalitas HCM dari populasi Indonesia.