Metformin merupakan obat golongan biguanid yang menjadi terapi lini pertama pada diabetes mellitus tipe 2. Metformin dapat menimbulkan asidosis laktat pada pasien yang rentan, seperti pasien dengan gangguan fungsi liver, ginjal, dan jantung.[5-8]

Insidensi asidosis laktat adalah sebesar 0,03-0,5 kasus per 1000 pasien yang diterapi dengan metformin per tahun. Meski demikian, ada beberapa studi terbatas yang menyatakan bahwa metformin berhubungan dengan penurunan insidensi kanker liver dan liver-related death/transplantation pada pasien DM tipe 2 dengan sirosis hepatis yang disebabkan oleh hepatitis virus C.[8-10]

Pedoman American Diabetes Association (ADA) tidak merekomendasikan penggunaan metformin pada pasien diabetes dengan gangguan liver.[5,6,11]

Sulfonilurea

Liver merupakan tempat utama biotransformasi sulfonilurea. Sulfonilurea, seperti glibenclamide dan glimepiride, dimetabolisme ke metabolit aktif dan inaktif pada liver melalui enzim oksidatif liver (CYP P450), kemudian berikatan secara ekstensif dengan protein serum dan selanjutnya diekskresikan melalui ginjal.

Pasien dengan penyakit liver kronis rentan mengalami hipoalbuminemia sehingga rentan pula terhadap peningkatan konsentrasi obat di plasma. Hal ini meningkatkan risiko hipoglikemia.[5]

Pedoman ADA dan European Association for the Study of Diabetes (EASD) menyarankan bahwa golongan sulfonilurea hendaknya dihindari pada pasien dengan gangguan fungsi liver berat karena meningkatkan risiko hipoglikemia.[6,11]

Agonis Reseptor Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1RA)

Exenatide, liraglutide, lixisenatide, semaglutide dan dulaglutide termasuk dalam golongan GLP-1RA atau incretin-based glucose lowering-agents untuk penatalaksanaan DM tipe 2. Dalam sebuah studi retrospektif terhadap lebih dari 38.000 pasien, obat golongan GLP-1RA ditemukan menghasilkan penurunan risiko dekompensasi hepar yang signifikan dibandingkan sulfonilurea dan DPP-4.[1]

Menurut rekomendasi ADA, pada pasien DM tipe 2 dengan metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease (MASLD) yang disertai overweight atau obesitas, GLP-1RA atau agonis ganda GIP/GLP-1 direkomendasikan sebagai terapi pengendalian glikemik sekaligus terapi tambahan untuk penurunan berat badan.

Pada pasien dengan metabolic dysfunction–associated steatohepatitis (MASH) yang telah dikonfirmasi melalui biopsi atau yang berisiko tinggi mengalami fibrosis liver berdasarkan pemeriksaan noninvasif, GLP-1RA menjadi pilihan utama karena memiliki manfaat terhadap perbaikan MASH. Pioglitazone atau agonis ganda GIP/GLP-1 dapat dipertimbangkan sebagai alternatif.

Selain itu, kombinasi pioglitazone dengan GLP-1RA juga dapat dipertimbangkan karena terbukti aman, efektif dalam mengendalikan hiperglikemia, serta berpotensi mengurangi steatosis liver.[11]

Inhibitor Sodium-glucose-co-transporter-2 (SGLT2)

Canagliflozin, dapagliflozin, dan empagliflozin merupakan obat yang termasuk golongan inhibitor Sodium Glucose Co-transporter 2 (SGLT2i). Suatu studi retrospektif terhadap 38.000 pasien menunjukkan bahwa obat golongan ini menghasilkan penurunan risiko dekompensasi hepar yang signifikan dibandingkan sulfonilurea dan DPP-4.[1]

Menurut pedoman ADA, obat golongan SGLT2i bukan merupakan pilihan pertama obat antidiabetes bagi pasien dengan gangguan fungsi liver.[11]

Pioglitazone

Studi yang dilakukan oleh Tolman et al. membandingkan antara pioglitazone dan glibenclamide terhadap pasien DM tipe 2 selama 3 tahun. Penelitian ini menemukan bahwa insidensi cedera hepatoseluler sebanyak 0 kasus pada kelompok pioglitazone versus 4 kasus (0,38%) pada kelompok glibenclamide. Tidak ditemukan disfungsi hepar atau gagal liver pada kelompok pioglitazone.[15]

Berdasarkan rekomendasi ADA, pioglitazone merupakan salah satu pilihan terapi antidiabetes yang dapat dipertimbangkan pada pasien DM tipe 2 dengan MASLD atau MASH, terutama pada pasien dengan MASH yang telah dikonfirmasi melalui biopsi atau yang berisiko tinggi mengalami fibrosis liver berdasarkan pemeriksaan noninvasif.

Pioglitazone tidak menjadi terapi pilihan pertama, karena GLP-1RA memiliki bukti manfaat yang lebih kuat terhadap perbaikan MASH. Namun, pioglitazone tetap bisa digunakan karena telah terbukti dapat mengurangi steatosis liver dan meningkatkan resolusi MASH tanpa memperburuk fibrosis.[11]

Inhibitor Alfa-Glukosidase (Acarbose)

Acarbose  diabsorpsi minimal di saluran pencernaan dan juga mengalami metabolisme liver yang minimal. Dahulu, acarbose merupakan obat antidiabetes oral yang disukai untuk pasien dengan penyakit liver kronis, namun sekarang GLP-1RA lebih direkomendasikan.[1,11]

Dalam sebuah studi, efek acarbose terhadap ensefalopati hepatik dipelajari pada 107 pasien DM tipe 2 dengan sirosis hepatis. Terapi acarbose ternyata berkaitan dengan penurunan kadar amonia darah. Selain itu, tidak ditemukan adanya perubahan parameter biokimia fungsi liver pada akhir masa studi.[5]

Meglitinide (Glinid)

Glinid (nateglinide dan repaglinide) mempunyai waktu paruh yang lebih pendek daripada sulfonilurea dan tidak diekskresi di ginjal secara signifikan. Klirens repaglinide terutama dipengaruhi oleh fungsi liver sedangkan farmakokinetik nateglinide tidak demikian. Oleh sebab itu, repaglinide dikontraindikasikan pada gangguan fungsi liver sedangkan nateglinide tidak.[5]

Penelitian dosis tunggal, open-label grup paralel yang dilakukan oleh Choudhury S et al. yang memberikan 120 mg nateglinide pada pasien sirosis yang dibandingkan dengan pasien sehat, tidak menunjukkan adanya perbedaan secara statistik dalam parameter farmakokinetik  baik untuk kelompok pasien sirosis hepatis maupun pasien yang sehat.[12]

Tidak dibutuhkan penyesuaian dosis nateglinide pada pasien dengan gangguan fungsi liver ringan dan sedang. Belum ada data klinis nateglinide yang tersedia untuk pasien dengan gangguan fungsi liver berat, sehingga belum direkomendasikan untuk pasien dengan gangguan liver berat. Namun, obat repaglinide dan nateglinide belum tersedia di Indonesia.[5,13]

Inhibitor Dipeptidil peptidase-4 (DPP-4)

Inhibitor DPP-4 (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin, linagliptin) termasuk dalam incretin-based glucose-lowering agents. Sitagliptin terutama diekskresi oleh ginjal dan hanya sejumlah persentase kecil dari obat yang menjalani metabolisme di liver. Vildagliptin dimetabolisme dengan hidrolisis dan metabolit inaktif diekskresi melalui ginjal.

Lebih lanjut, saxagliptin dimetabolisme oleh CYP3A4 dan CYP315 dan dieliminasi melalui ginjal dan liver. Alogliptin dimetabolisme menjadi M-I (N-demethylated active metabolite) melalui CYP2D6, dan M-II (metabolit inaktif), serta diekskresi sebagian besar di ginjal. Berbeda dari inhibitor lainnya, sekitar 80% dosis linagliptin dieliminasi melalui jalur enterohepatik.[5]

Dalam sebuah studi retrospektif terhadap lebih dari 38.000 pasien, obat golongan DPP-4 ditemukan inferior dalam hal risiko dekompensasi hepatik jika dibandingkan dengan GLP-1RA dan SGLT2i. Selain itu, ada laporan kasus yang melaporkan terjadi peningkatan kadar serum aminotransferase secara bertahap pada pemakaian saxagliptin pada pasien DM tipe 2 yang tidak mempunyai latar belakang penyakit liver sebelumnya.[1,14]

Insulin

Liver merupakan tempat utama metabolisme insulin. Hampir sebagian besar insulin yang diproduksi oleh pankreas dimetabolisme di liver. Hiperinsulinemia sering ditemukan pada pasien diabetes dengan sirosis liver oleh karena berkurangnya klirens hepatik. Insulin merupakan terapi yang paling aman untuk pasien dengan gangguan liver, termasuk penyakit liver kronis.[5,16]

Menurut ADA, insulin tetap dapat digunakan pada pasien diabetes dengan penyakit liver, termasuk MASH, apabila diperlukan untuk mencapai target pengendalian glikemik. Namun, berbeda dengan obat golongan GLP-1RA atau pioglitazone yang memiliki manfaat terhadap perbaikan steatosis dan histologi MASH, insulin tidak memberikan efek langsung terhadap perbaikan penyakit liver, seperti mengurangi steatohepatitis atau memperbaiki fibrosis.

Oleh sebab itu, meskipun insulin tetap merupakan terapi yang aman dan esensial untuk pengendalian glikemik pada pasien dengan gangguan fungsi liver bila diindikasikan, pada pasien DM tipe 2 dengan MASLD atau MASH yang masih memungkinkan penggunaan terapi noninsulin, ADA lebih memprioritaskan GLP-1 RA sebagai pilihan terapi karena memberikan manfaat metabolik sekaligus potensi memperbaiki penyakit liver.[11]

Kesimpulan

Pemilihan obat antidiabetes pada pasien diabetes melitus (DM) dengan gangguan fungsi liver perlu mempertimbangkan derajat penyakit, karena gangguan metabolisme hepatik dapat meningkatkan kadar obat dalam plasma dan risiko efek samping, terutama pada pasien dengan hipoalbuminemia atau gangguan ginjal.

Obat golongan GLP-1 receptor agonist (GLP-1 RA) direkomendasikan pada pasien DM tipe 2 dengan metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease (MASLD) atau metabolic dysfunction–associated steatohepatitis (MASH), terutama pada pasien overweight dan obesitas atau dengan MASH yang telah dikonfirmasi melalui biopsi maupun berisiko tinggi mengalami fibrosis liver.

Pada populasi pasien tersebut, pioglitazone dapat dipertimbangkan sebagai alternatif, karena mampu mengurangi steatosis dan meningkatkan resolusi MASH tanpa memperburuk fibrosis. Selain itu, obat golongan SGLT2 inhibitor menunjukkan penurunan risiko dekompensasi liver dalam studi observasional, namun belum direkomendasikan sebagai pilihan utama.

Sebaliknya, beberapa obat memerlukan kehati-hatian atau sebaiknya dihindari pada pasien DM dengan gangguan fungsi liver. Metformin tidak direkomendasikan karena telah dikaitkan dengan peningkatan risiko asidosis laktat. Sulfonilurea dan repaglinide juga sebaiknya dihindari, terutama pada gangguan liver berat.

 

 

Direvisi oleh: dr. Bedry Qintha