Hormon inkretin merupakan hormon gastrointestinal yang terstimulasi saat proses menelan nutrien. Pada manusia, efek inkretin ini bersumber pada dua hormon peptida, yakni gastric inhibitory polypeptide (GIP) atau glucagon-like peptide-1 (GLP-1).[2-4]

Hormon Inkretin, GIP, GLP-1, dan Glukosa

GIP disekresi oleh gut endocrine cell K di upper small intestine, sedangkan GLP-1 diproduksi oleh gut endocrine cell L yang berlokasi di bagian intestinal distal. Efek keduanya dimediasi oleh reseptor GIPR dan GLP-1R. Baik GIP dan GLP-1 akan menstimulasi sel beta pankreas untuk meningkatkan sekresi insulin dalam glucose-dependent manner (insulinotropic effect).[2-4]

Pengaruh GIP dan GLP-1 pada fungsi sel alfa pankreas justru sebaliknya. GIP menstimulasi sel alfa untuk sekresi glukagon, sementara GLP-1 menguranginya. GIP dan GLP-1 turut membantu proliferasi sel beta dan menghambat apoptosisnya. Selain efek insulinotropik di pankreas, GIP dan GLP-1 berperan pula pada proses biologis di jaringan dan organ lain yang mengekspresikan GIPR dan GLP-1R, yakni di jaringan adiposa, tulang, dan otak.[3,4]

Hormon Inkretin, GIP, GLP-1, dan Peran pada Sel Lain

Di jaringan adiposa, GIP akan memfasilitasi deposisi lemak melalui peningkatan aliran darah di jaringan adiposa, meningkatkan uptake trigliserida, mengontrol aktivitas lipoprotein lipase, dan efek langsung lipolisis.[5,6]

Di tulang, GIP akan memicu pembentukan tulang via osteoblas, sedangkan GLP-1 akan menghambat absorpsi tulang. Di otak, baik GIP dan GLP-1 berperan untuk mensupresi nafsu makan.[3,5]

Efek Protektif Inkretin Selain untuk Metabolisme Glukosa, Lemak, Tulang dan Kadarnya pada Pasien Diabetes Tipe 2

GLP-1 turut membantu proses natriuresis via gut-kidney-axis. Demikian pula, pemberian agonis GLP-1R kerja panjang terbukti dapat menurunkan albuminuria pada pasien diabetes mellitus tipe 2. Kedua efek tersebut mengindikasikan adanya efek proteksi kardiovaskular.[6-9]

Selain itu, GIP telah diperlihatkan pula dapat mengurangi ekspresi sitokin proinflamasi sehingga mengurangi respon inflamasi di otak. Konsentrasi farmakologi agonis GIP tampaknya memberikan efek proteksi terhadap aterosklerosis pada pasien diabetes maupun non-diabetes.[1,10]

Berbeda dengan orang yang sehat, sekresi fisiologis GIP maupun GLP-1 menurun pada pasien diabetes mellitus tipe 2. Oleh sebab itu, pengembangan terapi GIP/GLP-1R dual agonist dapat menjadi jawaban pada pengelolaan kontrol glikemik pasien diabetes mellitus tipe 2.[1,11]

Efikasi GIP/GLP-1R Dual Agonist Tirzepatide

Tirzepatide, unimolekular GIP/GLP-1R dual agonist merupakan peptida multifungsional yang berasal dari sekuens asli peptida GIP yang kemudian didesain untuk bekerja pada GIPR ataupun GLP-1R. Struktur kimia tirzepatide yang menyerupai sekuens GIP asli dan memiliki C20 fatty di-acid moiety membantu untuk berikatan dengan albumin dan memperpanjang half-life hingga 5 hari. Oleh sebab itu, tirzepatide cukup diberikan seminggu sekali.[12,13]

Bukti Ilmiah Terkait Tirzepatide Untuk Kontrol Glikemik dan Berat Badan

Dalam sebuah uji klinis fase 2 terhadap pasien diabetes mellitus tipe 2, 555 partisipan secara acak mendapat tirzepatide sekali seminggu (1mg, 5mg, 10mg, 15 mg) atau dulaglutide 1,5 mg atau plasebo selama 26 minggu. Uji klinis ini menunjukkan bahwa tirzepatide lebih efektif dibandingkan dulaglutide dalam hal kontrol glukosa dan penurunan berat badan.

Efek samping yang paling banyak ditemukan dalam uji klinis ini adalah gangguan gastrointestinal seperti mual, muntah, dan diare. Efek samping tirzepatide umumnya derajat ringan-sedang dan bersifat transien.[14]

Dalam uji klinis lain, yakni sebuah uji klinis fase 3 dengan 1879 partisipan, tirzepatide (5 mg, 10 mg, atau 15 mg) dibandingkan dengan semaglutide 1 mg. Uji klinis open-label ini menemukan bahwa tirzepatide bersifat superior dibandingkan semaglutide dalam hal kontrol gula darah dan penurunan berat badan. Serupa dengan uji klinis sebelumnya, efek samping yang paling sering dilaporkan adalah gangguan gastrointestinal ringan-sedang yang bersifat transien.[15]

Bukti Klinis Tirzepatide Untuk Luaran Kardiovaskular

Dalam sebuah uji klinis open label fase 3 yang melibatkan 3045 partisipan, dilakukan evaluasi luaran kardiovaskular pada penggunaan tirzepatide untuk terapi diabetes mellitus tipe 2. Studi ini membandingkan tirzepatide dengan insulin glargine.

Uji klinis tersebut menemukan bahwa tirzepatide menghasilkan kontrol glukosa darah lebih baik dibandingkan insulin glargine tanpa adanya peningkatan risiko kardiovaskular. Tirzepatide juga menghasilkan kejadian hipoglikemia yang lebih sedikit dibandingkan insulin glargine.[16]

Hasil serupa dilaporkan dalam sebuah meta analisis yang mengevaluasi efek kardiovaskular dari tirzepatide dalam pengobatan diabetes mellitus tipe 2. Meta analisis dari 7 uji klinis ini menunjukkan bahwa tirzepatide tidak meningkatkan kejadian kardiovaskuler, seperti infark miokard dan stroke, pada pasien diabetes.[17]

Kesimpulan

Bukti ilmiah yang tersedia menunjukkan bahwa agonis reseptor gastric inhibitory polypeptide (GIPR) atau glucagon-like peptide-1 (GLP-1R), tirzepatide, merupakan terapi baru yang efektif untuk pasien diabetes mellitus tipe 2. Obat ini juga memiliki profil keamanan yang baik, dimana efek samping yang paling sering ditemukan adalah efek samping gastrointestinal derajat ringan-sedang yang bersifat transien.

Penggunaan GIP/GLP-1R dual agonist juga telah dilaporkan tidak meningkatkan risiko kejadian kardiovaskuler. Keunggulan lain tirzepatide dibandingkan insulin dalam penanganan diabetes tipe 2 adalah penurunan berat badan dan dosis yang diberikan seminggu sekali.