Latar Belakang: Dosis optimal antikoagulan oral untuk terapi jangka panjang pada pasien yang terindikasi berisiko tinggi rekurensi tromboemboli vena masih belum diketahui. Studi ini bertujuan untuk menyelidiki efikasi dan keamanan dari dosis yang direduksi versus dosis penuh dari direct oral anticoagulant (DOAC) pada pasien yang terindikasi memerlukan terapi jangka panjang antikoagulan.

Metode: RENOVE adalah uji klinis non-inferioritas, yang diprakarsai peneliti, bersifat multisenter, acak, open-label, dengan blinded endpoint, dan dilakukan di 47 rumah sakit di Prancis. Pasien rawat jalan berusia ≥18 tahun dengan tromboemboli vena akut simptomatik (emboli paru dan deep vein thrombosis proksimal) yang telah menerima antikoagulan dosis penuh kontinu selama 6-24 bulan dan memiliki indikasi untuk terapi antikoagulan jangka panjang, memenuhi syarat inklusi.

Peserta yang memenuhi syarat dikategorikan berdasarkan riwayat sebagai berikut: tromboemboli vena pertama yang tidak diprovokasi (unprovoked), tromboemboli vena berulang, keberadaan faktor risiko persisten, atau kondisi klinis lain yang dianggap berisiko tinggi mengalami rekurensi.

Peserta diacak 1:1 untuk menerima terapi oral dengan salah satu dari: dosis rendah apixaban (2,5 mg dua kali sehari) atau rivaroxaban (10 mg sekali sehari), atau dosis penuh apixaban (5 mg dua kali sehari) atau rivaroxaban (20 mg sekali sehari). Prosedur randomisasi dilakukan secara tersentralisasi melalui sistem respons web interaktif.

Pengacakan dilakukan dengan metode generator angka acak terkomputerisasi dan diseimbangkan menggunakan blok dengan ukuran berbeda-beda. Randomisasi distratifikasi berdasarkan pusat penelitian, jenis antikoagulan oral langsung yang digunakan, dan penggunaan obat antiplatelet.

Baik dokter maupun peserta tidak dibutakan terhadap alokasi pengobatan (open-label), namun evaluasi terhadap kekambuhan tromboemboli vena, perdarahan yang bermakna secara klinis, dan kematian karena sebab apa pun dilakukan oleh komite independen yang dibutakan terhadap alokasi pengobatan.

Luaran primer adalah kekambuhan tromboemboli vena simptomatik, termasuk emboli paru fatal atau non-fatal yang berulang, atau DVT proksimal yang terisolasi. Studi ini dirancang untuk menguji hipotesis non-inferioritas dengan kekuatan 90% untuk menyingkirkan hazard ratio (HR) sebesar 1,7. Luaran primer serta dua luaran sekunder pertama dianalisis menggunakan prosedur pengujian hierarkis.

Hasil: Dari tanggal 2 November 2017 sampai 6 Juli 2022, sebanyak 2.768 pasien direkrut dan secara acak dibagi menurut kelompok dosis reduksi (n=1383) atau kelompok dosis penuh (n=1385). Sebanyak 970 (35,0%) peserta adalah perempuan, 1.797 (65,0%) adalah laki-laki, dan satu peserta (<0,1%) tidak melaporkan jenis kelaminnya. Median lama pengamatan adalah 37,1 bulan (IQR 24,0–48,3).

Tromboemboli vena rekuren terjadi pada 19 dari 1383 pasien di kelompok dosis reduksi (insiden kumulatif 5 tahun 2,2%) berbanding 15 dari 1385 pasien di kelompok dosis penuh (insiden kumulatif 5 tahun 1,8%; HR yang disesuaikan 1,32; perbedaan absolut 0,40%; p=0,23 untuk non-inferioritas).

Perdarahan mayor atau relevan secara klinis terjadi pada 96 pasien di kelompok dosis reduksi (insiden kumulatif 5 tahun 9,9%) berbanding 154 pasien di kelompok dosis penuh (insiden kumulatif 5 tahun 15,2%; HR yang disesuaikan 0,61). Sebanyak 1136 (82,1%) dari 1383 pasien di kelompok dosis reduksi dan 1150 (83,0%) dari 1385 pasien di kelompok dosis penuh mengalami kejadian tidak diinginkan (adverse event).

Sebanyak 374 (27,0%) pasien di kelompok dosis reduksi dan 420 (30,3%) di kelompok dosis penuh mengalami kejadian tidak diinginkan serius (serious adverse event). Selama periode penelitian, 35 pasien di kelompok dosis reduksi (insiden kumulatif 5 tahun 4,3%) dan 54 pasien di kelompok dosis penuh (insiden kumulatif 5 tahun 6,1%) meninggal dunia.

Kesimpulan: Pada pasien dengan tromboemboli vena yang membutuhkan antikoagulasi jangka panjang, pengurangan dosis direct oral anticoagulant tidak memenuhi kriteria non-inferioritas. Namun, rendahnya tingkat rekurensi pada kedua kelompok dan penurunan signifikan perdarahan yang relevan secara klinis dengan dosis yang dikurangi dapat mendukung regimen ini sebagai pilihan. Penelitian lebih lanjut masih dibutuhkan untuk mengidentifikasi subkelompok pasien yang dosis antikoagulasinya tidak dikurangi.

Ulasan Alomedika

Saat tromboemboli vena didiagnosis, antikoagulan harus diminum setidaknya selama 3 bulan untuk mengurangi risiko kekambuhan fatal dan non-fatal. Memperpanjang antikoagulan hingga 12 atau 24 bulan dapat mengurangi risiko kekambuhan setidaknya 80% pada pasien dengan risiko kekambuhan tinggi, tetapi perpanjangan terapi antikoagulan dapat membuat pasien terpapar peningkatan risiko perdarahan secara linear.

Untuk mengatasi masalah ini, dihipotesiskan bahwa antikoagulan dosis yang lebih rendah mungkin dapat mengurangi risiko perdarahan sambil mempertahankan efikasi serupa dalam mencegah kejadian tromboemboli vena berulang.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian RENOVE merupakan uji klinis acak non-inferioritas yang dirancang untuk membandingkan efektivitas dan keamanan dosis rendah versus dosis penuh DOAC dalam terapi pemeliharaan jangka panjang pada pasien dengan tromboemboli vena (VTE) yang telah menyelesaikan 6 hingga 24 bulan terapi antikoagulan dosis penuh.

Studi ini dilaksanakan secara multisenter di 47 rumah sakit di Prancis, melibatkan pasien rawat jalan berusia ≥18 tahun dengan VTE simptomatik, termasuk emboli paru atau deep vein thrombosis (DVT) proksimal dan memiliki indikasi untuk perpanjangan terapi antikoagulan. Pasien diklasifikasikan berdasarkan profil risiko rekurensi.

Peserta diacak secara 1:1 untuk menerima apixaban atau rivaroxaban dalam dosis rendah (apixaban 2,5 mg dua kali sehari atau rivaroxaban 10 mg sekali sehari), dengan komparator menerima dosis penuh (apixaban 5 mg dua kali sehari atau rivaroxaban 20 mg sekali sehari). Randomisasi dilakukan melalui sistem web interaktif yang tersentralisasi dan distratifikasi berdasarkan pusat studi, jenis DOAC, dan penggunaan antiplatelet.

Penelitian bersifat terbuka, namun evaluasi luaran utama beserta perdarahan bermakna dan kematian dilakukan oleh komite independen yang dibutakan terhadap alokasi pengobatan. Studi ini dirancang untuk membuktikan bahwa dosis rendah DOAC tidak inferior terhadap dosis penuh dalam mencegah kekambuhan VTE.

Ulasan Hasil Penelitian

Penelitian RENOVE melibatkan 2.768 pasien yang secara acak dialokasikan ke kelompok dosis rendah (n=1.383) atau dosis penuh (n=1.385) DOAC, dengan median masa tindak lanjut 37,1 bulan. Rekurensi tromboemboli vena terjadi pada 19 pasien (2,2%) di kelompok dosis rendah dan 15 pasien (1,8%) di kelompok dosis penuh, dengan hazard ratio (HR) yang disesuaikan sebesar 1,32.

Perbedaan absolut insidensi kumulatif selama 5 tahun adalah 0,40% (95% CI –1,05 hingga 1,85), dengan nilai p untuk non-inferioritas sebesar 0,23. Hasil ini tidak memenuhi ambang batas yang telah ditentukan sebelumnya untuk menyatakan non-inferioritas.

Di sisi lain, kejadian perdarahan mayor atau bermakna secara klinis ditemukan lebih rendah pada kelompok dosis rendah dibandingkan dosis penuh (9,9% vs 15,2%; HR 0,61). Ini mengindikasikan adanya keuntungan profil keamanan pada dosis rendah. Angka kejadian efek samping keseluruhan dan efek samping serius juga sedikit lebih rendah pada kelompok dosis rendah. Kematian selama periode studi terjadi pada 35 pasien (4,3%) kelompok dosis rendah dan 54 pasien (6,1%) kelompok dosis penuh.

Temuan ini menunjukkan bahwa meskipun non-inferioritas dosis rendah terhadap dosis penuh dalam mencegah kekambuhan VTE tidak terbukti secara statistik, dosis rendah memberi manfaat signifikan dalam hal pengurangan risiko perdarahan dan dapat menjadi pilihan klinis pada populasi tertentu.

Kelebihan Studi

Kelebihan utama studi RENOVE terletak pada desainnya, yakni uji acak multisenter dengan penilaian luaran yang dibutakan, serta ukuran sampel yang besar dan periode tindak lanjut yang cukup panjang (median 37,1 bulan). Hal ini memungkinkan evaluasi terhadap efektivitas dan keamanan jangka panjang antikoagulan oral dosis rendah dibandingkan dosis penuh.

Selain itu, stratifikasi randomisasi berdasarkan pusat studi, jenis obat, dan penggunaan antiplatelet meningkatkan validitas internal dan generalisasi hasil terhadap populasi pasien dengan berbagai profil risiko kekambuhan VTE. Hasil studi juga secara andal menunjukkan bahwa tingkat kejadian tromboemboli vena berulang selama pemberian antikoagulan adalah rendah, terlepas dari dosis reduksi maupun dosis penuh.

Lebih lanjut, studi ini menunjukkan penurunan substansial risiko perdarahan dengan antikoagulan dosis reduksi yang konsisten, baik untuk kejadian perdarahan mayor maupun non-mayor yang relevan secara klinis, dimana temuan tersebut belum dapat dikonfirmasi pada uji klinis acak terdahulu.

Inklusi pragmatis pasien yang diobati dengan dua macam DOAC yang paling umum digunakan dalam penyakit tromboemboli vena (apixaban dan rivaroxaban) memungkinkan perbandingan tidak langsung yang menunjukkan hasil yang konsisten antara kedua obat tersebut untuk tingkat kejadian tromboemboli vena berulang dan risiko perdarahan.

Limitasi Studi

Tidak terpenuhinya kriteria statistik non-inferioritas untuk luaran primer menunjukkan bahwa temuan efektivitas dosis rendah terhadap kekambuhan VTE harus ditafsirkan dengan hati-hati. Desain open-label juga berpotensi menimbulkan bias dalam pelaporan efek samping non-objektif, meskipun adjudikasi luaran utama dilakukan secara blinded.

Selain itu, studi ini tidak secara khusus mengevaluasi subkelompok pasien dengan risiko sangat tinggi kekambuhan atau perdarahan, sehingga hasilnya mungkin kurang aplikatif untuk populasi dengan risiko ekstrem.

Aplikasi Hasil Penelitian Di Indonesia

Terlepas dari keterbatasannya, hasil analisis percobaan ini tetap mengonfirmasi manfaat dari pemberian DOAC untuk pasien yang berisiko kekambuhan VTE.  Meskipun non-inferioritas tidak terbukti secara statistik, penurunan kejadian perdarahan menjadikan temuan ini relevan untuk praktik, terutama dalam pengambilan keputusan yang bersifat individual. Penggunaan dosis reduksi pada terapi jangka panjang dapat dipertimbangkan pada pasien yang berisiko tinggi pendarahan. Apixaban maupun rivaroxaban pun sudah tersedia di Indonesia.