Latar belakang: Bukti preclinical dan preliminary pada manusia menunjukkan bahwa metformin, obat lini pertama untuk diabetes mellitus tipe 2, bisa mengurangi inflamasi, menjaga tulang rawan, dan meredakan nyeri lutut pada osteoarthritis lutut.

Tujuan: Untuk mengevaluasi efek metformin terhadap nyeri lutut pada bulan ke-6 pada peserta dengan osteoarthritis lutut simtomatik dan kondisi overweight atau obesitas.

Metode: Uji klinis acak terkontrol plasebo yang tersamar ganda dengan grup paralel dan berbasis komunitas. Uji klinis ini menggunakan telemedicine untuk merekrut dan memantau peserta dari jarak jauh. Individu dengan nyeri lutut selama ≥6 bulan, skor nyeri >40 mm pada 100 mm Visual Analog Scale (VAS), dan indeks massa tubuh (IMT) ≥25 direkrut dari masyarakat melalui iklan media lokal dan sosial di Viktoria, Australia, antara 16 Juni 2021 dan 1 Agustus 2023. Follow-up terakhir dilakukan 8 Februari 2024.

Peserta secara acak dibagi untuk menerima metformin oral 2000 mg/hari (n=54) atau plasebo yang mirip (n=53) selama 6 bulan. Luaran utama adalah perubahan nyeri lutut, yang diukur dengan VAS 100 mm (rentang skor 0–100; 100=terburuk; perbedaan klinis minimal yang penting=15) pada 6 bulan.

Hasil: Dari 225 peserta yang dinilai kelayakannya, 107 orang (48%) diacak (usia rerata 58,8 [SD, 9,5] tahun; 68% perempuan) dan dibagi untuk mendapatkan metformin atau plasebo. Delapan puluh delapan peserta (82%) menyelesaikan uji klinis.

Pada 6 bulan, perubahan rerata nyeri VAS adalah -31,3 mm pada kelompok metformin dan -18,9 mm pada kelompok plasebo (perbedaan antar kelompok -11,4 mm; 95% CI -20,1 hingga -2,6 mm; P=.01), sesuai dengan ukuran efek (perbedaan rerata terstandar) sebesar 0,43 (95% CI 0,02–0,83). Efek samping yang paling umum adalah diare (8 [15%] pada kelompok metformin dan 4 [8%] pada kelompok plasebo) dan perut tidak nyaman (7 [13%] pada kelompok metformin dan 5 [9%] pada kelompok plasebo).

Kesimpulan: Hasil uji ini mendukung penggunaan metformin untuk terapi osteoarthritis lutut simtomatik pada orang dengan kondisi overweight atau obesitas. Karena ukuran sampel kecil, konfirmasi dengan uji klinis yang lebih besar diperlukan.

Ulasan Alomedika

Ada >50% pasien dengan osteoarthritis (OA) lutut mempunyai kondisi overweight atau obesitas. Kondisi OA lutut sering dimediasi oleh kelebihan beban (tumpuan berat badan pada sendi) dan gangguan metabolisme glukosa serta lipid, yang dapat meningkatkan peradangan, stres oksidatif, dan disfungsi metabolik pada jaringan sendi. Kondisi ini berkontribusi terhadap degradasi tulang rawan dan perkembangan penyakit OA.[1-3]

Atas dasar pemikiran tersebut, agen-agen farmakologi yang dapat mengobati obesitas dan inflamasi serta abnormalitas glukosa dan lipid dinilai bisa meningkatkan hasil terapi OA lutut.[1-3]

Metformin merupakan biguanide oral yang aman, murah, bisa ditoleransi dengan baik, dan telah menjadi terapi lini pertama bagi pasien diabetes mellitus tipe 2 selama >60 tahun. Metformin bisa mengurangi produksi glukosa hati, resistansi insulin, dan kondisi hiperinsulinemia endogen, sehingga memberikan efek penurunan berat badan dan bisa mengurangi inflamasi pada orang dengan/tanpa diabetes.

Selain itu, efek pleiotropik metformin seperti aktivitas antiinflamasi dan imunomodulator diperkirakan bisa mengurangi dampak nyeri lutut pada OA. Oleh sebab itu, uji klinis ini bertujuan untuk menilai apakah pemberian metformin selama 6 bulan bisa mengurangi nyeri lutut pada pasien OA lutut simtomatik yang overweight atau obesitas.[1,2]

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini merupakan studi klinis acak terkontrol (randomized controlled trial atau RCT) yang merupakan standar baku emas untuk membandingkan efektivitas intervensi medis. Penelitian bersifat prospektif dan tersamar ganda (double-blind) sehingga bisa meminimalkan risiko bias, baik dari sisi peneliti maupun sisi partisipan.

Peneliti telah menentukan kriteria inklusi dan eksklusi yang jelas untuk menjadi batasan target populasi yang diikutsertakan dalam penelitian, yaitu pasien berusia >40 tahun, IMT ≥25, nyeri lutut ≥6 bulan, dan skor nyeri >40 mm dari 100 mm VAS.[1]

Studi dilakukan dengan basis komunitas di Viktoria, Australia, dan dilaksanakan selama pandemi COVID-19, sehingga seluruh proses rekrutmen dan pemantauan dilakukan melalui telemedicine. Pada awalnya, peneliti merekrut 225 pasien yang memiliki gejala OA lutut dengan kondisi overweight atau obesitas melalui pemeriksaan secara online. Setelahnya, didapatkan 107 orang yang memenuhi syarat inklusi untuk diacak ke dalam 2 kelompok (53 orang kelompok plasebo, 54 orang kelompok intervensi).

Randomisasi dilakukan menggunakan prosedur alokasi otomatis terkomputerisasi, di mana baik partisipan, peneliti, maupun tim statistik menjalani proses blinding terhadap alokasi kelompok penelitian.[1]

Pemberian metformin dilakukan oleh salah satu farmasi dengan metode titrasi mulai dari 500 mg/hari setelah makan siang hingga 2000 mg/hari selama >6 minggu untuk meminimalkan efek samping gastrointestinal. Proses titrasi ini dipantau secara klinis. Partisipan diminta untuk tidak mengubah obat yang diberikan dan hanya menggunakan paracetamol jika terjadi nyeri lutut signifikan. Kepatuhan minum obat diperiksa melalui telepon pada minggu ke-2, ke-4, dan setiap bulan.[1]

Ulasan Hasil Penelitian

Studi ini bertujuan untuk mengevaluasi efek metformin pada nyeri lutut pada peserta dengan OA lutut simtomatik dan kondisi overweight atau obesitas. Luaran primer yang dinilai sudah sesuai dengan tujuan tersebut, yakni perubahan indeks nyeri pada awal penelitian, saat 3 bulan, dan saat akhir penelitian (bulan ke-6). Luaran sekunder yang diharapkan setelah 6 bulan adalah perbaikan pada nyeri, kekakuan sendi, dan fungsi, hingga peningkatan kualitas hidup partisipan.[1]

Dari analisis 88% partisipan yang menyelesaikan penelitian, tampak bahwa kelompok uji (metformin) mengalami penurunan skala nyeri VAS lebih besar daripada kelompok plasebo (perbedaan antar kelompok -11,4 mm; 95% CI, -20,1 hingga -2,6 mm; p=.01), sesuai dengan ukuran efek (perbedaan rerata terstandar) sebesar 0,43 (95% CI, 0,02–0,83). Hasil menunjukan perbedaan rerata skala nyeri yang signifikan antara kedua kelompok uji, sehingga dapat dikatakan bahwa metformin teruji secara statistik bisa menurunkan nyeri (skala VAS) pada pasien OA lutut.[1]

Analisis luaran sekunder menunjukkan bahwa metformin tidak hanya menurunkan nyeri melainkan juga menurunkan kekakuan sendi dan meningkatkan fungsi sendi. Namun, tidak ada perbedaan bermakna dalam hal perubahan kualitas hidup (95% CI, −0.02 hingga 0.05; p=.47). Efek samping pemberian metformin telah dilaporkan, terutama berupa diare dan ketidaknyamanan perut. Tidak ada efek samping serius.[1]

Kelebihan Penelitian

Studi ini merupakan uji klinis acak prospektif yang tersamar ganda, yang merupakan desain yang baik untuk menilai efektivitas suatu intervensi medis dan mengurangi risiko bias. Intervensi yang dilakukan dalam studi ini (pemberian metformin) juga berpotensi untuk diaplikasikan dalam praktik klinis karena metformin merupakan obat yang telah tersedia secara luas, berharga terjangkau, dan bisa ditoleransi dengan cukup baik.

Pemberdayaan telemedicine dalam studi ini juga memperluas jangkauan studi. Selain itu, peneliti telah menggunakan parameter penilaian yang relevan secara klinis, seperti VAS dan kualitas hidup pasien.[1]

Limitasi Penelitian

Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Sampel yang dimiliki cukup kecil (hanya 107), sehingga mengurangi kekuatan hasil uji untuk digeneralisasi ke populasi umum. Selain itu, ada 19 partisipan (18%) berstatus lost to follow-up, yang dapat menimbulkan bias dari hasil.

Pengukuran berat badan dan gejala OA juga dilakukan secara mandiri oleh partisipan yang memungkinkan data kurang akurat. Kepatuhan pengobatan juga mayoritas hanya dapat dievaluasi melalui telemedicine. Hanya sekitar 38,3% peserta mengembalikan sisa obat untuk dilakukan penghitungan pil secara fisik.[1]

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa metformin memiliki potensi sebagai opsi terapi nyeri pada pasien OA lutut simtomatik dengan overweight atau obesitas. Mengingat prevalensi OA yang terus meningkat seiring bertambahnya angka obesitas dan populasi lanjut usia di Indonesia, hasil penelitian ini memberikan potensi strategi terapi baru untuk OA lutut. Apalagi, metformin sudah tersedia secara luas dan berbiaya terjangkau.

Namun, berhubung bukti klinis yang ada saat ini masih terbatas, studi klinis lebih lanjut dengan jumlah sampel lebih besar dan durasi lebih panjang masih diperlukan untuk konfirmasi hasil studi ini. Untuk saat ini, manajemen nyeri OA lutut masih bertumpu pada terapi standar, contohnya terapi fisik, modifikasi gaya hidup untuk mengurangi berat badan, dan penggunaan obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS).