Terjadinya efek samping neutropenia diperkirakan akibat reaksi autoimun terhadap metabolit terionisasi nitrenium atau akibat proses toksisitas langsung terhadap metabolit terionisasi yang terjadi di dalam sumsum tulang. Proses ini diduga juga berhubungan dengan adanya kerentanan genetik.[1,4,6]

Clozapine pernah ditarik dari peredaran karena kasus fatal akibat agranulositosis dan boleh beredar kembali dengan label monitoring ketat angka neutrofil. Meski begitu, beberapa penelitian menunjukkan bahwa ternyata insiden neutropenia tidak berbeda dari antipsikotik atipikal yang lain dan kematian akibat agranulositosis pada penggunaan clozapine sangat jarang.[1,2]

Kejadian Neutropenia Akibat Clozapine Jarang dan Mayoritas Tidak Mengancam Nyawa

Angka kejadian neutropenia, yang didefinisikan sebagai kadar neutrofil kurang dari 1500/mm3, akibat clozapine adalah 3,8%. Kejadian neutropenia berat, yakni kadar neutrofil < 500/mm3, adalah 0,7%. Sementara itu, angka mortalitas akibat komplikasi agranulositosis adalah 0,013%. Sekitar 89% kejadian ini terjadi pada 12 bulan pertama penggunaan clozapine.[1]

Penelitian lainnya menunjukkan neutropenia terjadi pada 2,9% pasien dan agranulositosis pada 0,8% pasien yang mendapatkan clozapine dalam 18 bulan penggunaan. Studi-studi lain juga menunjukkan bahwa sebagian besar kejadian agranulositosis tidak mengancam nyawa dan mungkin tidak berhubungan dengan penggunaan clozapine. Hal didukung dengan fakta bahwa seringkali clozapine digunakan dalam kombinasi dengan obat lain.[1,5,7]

Pemantauan Kadar Neutrofil Selama Konsumsi Clozapine

Di Amerika Serikat, peresepan clozapine harus disertai dengan monitoring ketat kadar neutrofil. Pada 6 bulan pertama disarankan dilakukan monitoring setiap minggu. Selanjutnya, pemantauan dilakukan setiap 2 minggu pada 6 bulan ke-2. Pemantauan dapat dilakukan semakin jarang, yakni setiap bulan setelah satu tahun terapi.

Di beberapa negara lain, direkomendasikan pemantauan mingguan selama 18 minggu pertama dan dilanjutkan dengan pemantauan bulanan. Pemantauan neutropenia akibat penggunaan clozapine dapat dilanjutkan hingga 14-22 hari pasca penghentian obat.[2,5]

Meskipun angka kejadiannya relatif kecil, namun neutropenia dan agranulositosis akibat clozapine adalah efek samping serius. Oleh sebab itu itu, untuk pencegahan sebaiknya clozapine tidak diberikan pada pasien yang tidak bisa menjalani pemeriksaan darah lengkap, mempunyai riwayat agranulositosis toksik akibat obat ataupun idiosinkratik, atau riwayat neutropenia akibat clozapine sebelumnya.[6]

Perbandingan Efek Samping Neutropenia Akibat Clozapine dengan Antipsikotik Lain

Angka kejadian neutropenia pada pasien yang mendapatkan clozapine tidak berbeda signifikan bila dibandingkan dengan pasien yang mendapat antipsikotik lain. Kurangnya laporan tentang efek samping neutropenia akibat antipsikotik atipikal lain dibandingkan clozapine disebabkan karena kurangnya monitoring. Antipsikotik atipikal lain yang dilaporkan juga bisa menginduksi neutropenia adalah aripiprazole, olanzapine, risperidone, quetiapine, dan paliperidone.[1,5,6]

Faktor risiko terjadinya neutropenia akibat penggunaan antipsikotik atipikal adalah:

• Usia di atas 50 tahun
• Jenis kelamin perempuan
• Riwayat mengalami neutropenia sebelumnya
• Pasien dengan riwayat diskrasia darah akibat obat lain
• Adanya penyakit lain: infeksi mononucleosis, gagal ginjal, penyakit autoimun, cryoglobulinemia

• Penggunaan bersama ACE inhibitor atau interferon.

Prognosis neutropenia akibat penggunaan antipsikotik atipikal lebih buruk pada pasien berusia di atas 60 tahun, angka neutrofil < 100/mm3, adanya septikemia, dan adanya morbiditas lain terutama masalah ginjal, jantung, dan respirasi.[6]

Kesimpulan

Rendahnya angka kejadian neutropenia akibat clozapine dan tidak adanya perbedaan dengan antipsikotik lain menunjukkan bahwa monitoring rutin untuk neutropenia tidak diperlukan pada pasien yang mendapatkan clozapine dan tidak memiliki faktor risiko. Monitoring mungkin diperlukan pada 1 tahun pertama terapi, namun insidensi neutropenia pasca 1 tahun penggunaan obat sangat rendah sehingga monitoring rutin hanya akan menambahkan biaya perawatan pada pasien.

Pada pasien dengan risiko penurunan angka neutrofil karena kondisi medis lain, misalnya HIV dan keganasan, clozapine tetap dapat diberikan apabila manfaat pemberian melebihi risiko timbulnya efek samping. Hal ini mengingat clozapine adalah antipsikotik atipikal yang paling efektif pada kasus treatment resistant schizophrenia. Meski begitu, pemberian dibarengi dengan monitoring kadar neutrofil.