Endothelin-1, alpha 2-adrenergic agonist, serotonin, angiotensin II, dan peningkatan fosforilasi tirosin merupakan vasoaktif yang bekerja sebagai vasokonstriktor pada suhu dingin. Pelepasan endothelin-1 dirangsang oleh stimulus vasoaktif, diantaranya angiotensin, vasopressin, dan TGF-β (transforming growth factor-beta). Angiotensin merupakan vasokonstriktor dan memiliki efek profibrotik.[1,4]

Pada fenomena Raynaud, didapatkan kelainan dari fungsi vaskular di mana terjadi ketidakseimbangan zat vasoaktif yaitu penurunan vasodilatasi dan peningkatan vasokonstriksi. Studi menunjukkan bahwa pada FRP, didapatkan penurunan respons dilatasi pada pembuluh darah terhadap pemberian NO. Sedangkan pada fenomena Raynaud sekunder, diduga selain adanya kelainan yang bersifat fungsional, telah terjadi kelainan dari struktural pembuluh darah yang menyebabkan gangguan pada fungsi endotel.[1,4-5]

Kerusakan endotel menyebabkan penurunan vasodilator alamiah yakni nitrit oxide dan prostasiklin. Pada skleroderma, sebuah studi menyatakan bahwa terdapat penurunan jumlah dari NO synthase (NOS) yang menyebabkan penurunan dari sintesis NO. Selain itu, proliferasi proses fibrosis dari vaskular juga ditemukan pada sklerosis sistemik yang menyebabkan berkurangnya aliran darah ke digiti.[1,4-5]

Abnormalitas Intravaskular

Aktivasi dan agregasi platelet didapatkan meningkat pada fenomena Raynaud primer dan sklerosis sistemik. Aktivasi platelet memicu peningkatan tromboksan yang merupakan vasokonstriktor kuat.  Tromboxan (TXA₂) merupakan salah satu produk vasokonstriktor yang dihasilkan melalui jalur COX (cyclo-oxygenase). Beberapa faktor vasokonstriktor yang dihasilkan oleh jalur COX antara lain prostaglandin H₂  (PGH₂) dan superoxide anion (O₂^-).[1,4-5]

Sebuah studi menunjukkan bahwa beberapa faktor vasokonstriktor di atas menghambat proses vasodilatasi digiti pada perempuan pre maupun post-menopause. Sirkulasi digiti diduga lebih sensitif terhadap produk vasokonstriktor tersebut dibandingkan vaskularisasi pada lengan atas. Pemberian aspirin terbukti dapat meningkatkan respons dilatasi dari aliran darah digiti.[1,4-5]

Terganggunya proses fibrinolisis meningkatkan plasminogen activator antigen yang menyebabkan terbentuknya fibrin dan menyebabkan oklusi vaskular. Berkurangnya kelenturan sel eritrosit akibat membrane eritrosit yang rusak akibat radikal bebas disertai peningkatan viskositas dari darah berhubungan dengan FRS.

Stres oksidatif juga berperan dalam patofisiologi fenomena Raynaud. Sebuah studi menunjukkan manfaat dari penggunaan antioksidan dalam mengurangi kejadian vasospasme pada fenomena Raynaud. Stress oksidatif diduga terjadi sebagai konsekuensi dari episode iskemia-reperfusi berulang yang terkait dengan serangan vasospastik. Radikal bebas menurunkan kadar antioksidan dan menimbulkan injuri terhadap endotel yang dapat menyebabkan vasospasme.[1-3,5]

Abnormalitas Neural

Neurotransmitter dari otonom dan saraf sensoris aferen berpengaruh pada vaskularisasi ujung ekstremitas. Terdapat ketidakseimbangan kontrol saraf terhadap vasokonstriksi dan vasodilatasi. Vasokonstriktor kuat yang dimediasi oleh α-2-adrenoreseptor mengalami peningkatan pada fenomena Raynaud. α-2-adrenoreseptor berperan pada proses vasokonstriksi akibat paparan pada cuaca dingin.[1,5]

Salah satu neuropeptida yang dihasilkan oleh saraf yang bekerja pada pembuluh darah adalah calcitonin gene-related peptide (CGRP). CGRP merupakan vasodilator yang poten. Pada biopsi kulit pasien dengan Raynaud primer dan sklerosis sistemik didapatkan defisiensi dari CGRP. Saraf sentral mempengaruhi pelepasan endothelin-1 namun tidak terlalu dominan dibandingkan saraf perifer dan autonom.[1,5]

Faktor-faktor Eksternal

Merokok meningkatkan viskositas darah, mengganggu fibrinolisis, dan menyebabkan peningkatan radikal bebas. Faktor hormonal diduga juga berpengaruh pada fenomena Raynaud terkait prevalensinya yang meningkat pada perempuan.

Sebuah studi menyatakan bahwa efek tonik dari pembuluh darah kutan akibat aktivasi simpatis (adrenergik) didapatkan lebih tinggi pada wanita dibandingkan pada laki-laki. Respons refleks vasokonstriktor yang dimediasi oleh α1 adrenoreseptor juga diperkuat oleh estrogen. Hal ini sejalan dengan penemuan bahwa fenomena Raynaud mengalami perbaikan saat menopause.[1,4]