Latar Belakang: Apakah penghambat pompa proton bermanfaat atau berbahaya untuk profilaksis ulkus akibat respons stres pada pasien sakit kritis yang menjalani ventilasi invasif masih belum jelas.

Metode: Dalam uji coba internasional acak ini, peneliti membagi subjek dewasa yang sakit kritis dan menjalani ventilasi invasif untuk mendapatkan pantoprazole intravena (dengan dosis 40 mg per hari) atau plasebo yang sesuai.

Luaran utama efektivitas adalah terjadinya perdarahan saluran cerna bagian atas yang secara klinis penting di unit perawatan intensif (ICU) dalam 90 hari. Sementara itu, luaran utama keamanan adalah kematian dari segala penyebab dalam 90 hari. Luaran sekunder yang disesuaikan dengan multiplikasi termasuk pneumonia terkait ventilator, infeksi Clostridioides difficile, dan perdarahan yang dianggap penting oleh pasien.

Hasil: Sebanyak 4821 pasien menjalani randomisasi di 68 ICU. Perdarahan saluran cerna bagian atas yang secara klinis penting terjadi pada 25 dari 2385 pasien (1,0%) yang menerima pantoprazole dan pada 84 dari 2377 pasien (3,5%) yang menerima plasebo (rasio hazard, 0,30; interval kepercayaan [CI] 95%, 0,19 hingga 0,47; P<0,001).

Pada 90 hari, kematian dilaporkan terjadi pada 696 dari 2390 pasien (29,1%) dalam kelompok pantoprazole dan 734 dari 2379 pasien (30,9%) dalam kelompok plasebo (rasio hazard, 0,94; 95% CI, 0,85 hingga 1,04; P=0,25). Perdarahan yang dianggap penting oleh pasien berkurang dengan pantoprazole. Semua luaran sekunder lainnya serupa di kedua kelompok.

Kesimpulan: Pada pasien yang menjalani ventilasi invasif, pemberian pantoprazole menghasilkan risiko perdarahan saluran cerna atas yang penting secara klinis yang secara signifikan lebih rendah dibandingkan plasebo. Namun, tidak ada efek signifikan terhadap mortalitas.

Ulasan Alomedika

Artikel ini memaparkan temuan dari uji klinis yang meneliti penggunaan pantoprazole, suatu inhibitor pompa proton, untuk mencegah perdarahan gastrointestinal (GI) pada pasien kritis yang menggunakan ventilator mekanik. Uji klinis ini melibatkan >4.800 pasien di 68 pusat di 8 negara, yakni Canada, Australia, Inggris, Amerika Serikat, Saudi Arabia, Kuwait, dan Pakistan.

Uji klinis ini ingin mengetahui apakah pantoprazole secara signifikan mengurangi risiko perdarahan GI atas yang secara klinis penting dibandingkan dengan plasebo, serta efeknya terhadap mortalitas. Studi ini diharapkan dapat memengaruhi pedoman praktik klinis tentang profilaksis perdarahan GI terkait stres pada pasien yang menggunakan ventilator.

Ulasan Metode Penelitian

Subjek yang diikutsertakan adalah orang dewasa (≥18 tahun) yang menerima ventilasi mekanik invasif di ICU. Pasien dieksklusi jika ventilasi mekanik sudah dimulai >72 jam sebelum randomisasi dan jika pasien sudah mendapatkan >1 dosis harian terapi acid suppression di ICU. Kriteria eksklusi lainnya adalah jika acid suppression memang diindikasikan atau dikontraindikasikan.

Pasien diacak dengan rasio 1:1 ke grup pantoprazole intravena (40 mg, direkonstitusi dengan NaCl 0.9%) atau plasebo. Untuk memastikan blinding, stabilitas warna plasebo dan pantoprazole diverifikasi selama 10 hari. Plasebo atau pantoprazole diberikan oleh staf secara blind selama 90 hari atau hingga ventilasi mekanik dihentikan atau hingga muncul kontraindikasi/indikasi untuk memakai pantoprazole atau hingga kematian.

Pembagian grup terapi tidak diketahui oleh pasien, keluarganya, staf klinis dan riset, penilai luaran, dan ahli statistika. Penelitian ini menggunakan sampel sebesar 4800 pasien yang akan memberikan kekuatan 85% untuk mendeteksi perbedaan absolut antara kelompok sebesar 1,5 poin persentase dalam luaran efikasi utama.

Analisis menggunakan uji Cox proportional-hazards untuk luaran efikasi utama. Analisis ini dipakai untuk menghitung rasio bahaya dan interval kepercayaan 95%, bersama dengan perbedaan risiko absolut dan kurva Kaplan-Meier. Mortalitas juga disesuaikan untuk tingkat keparahan penyakit dasar yang diukur dengan skor Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) II. Analisis Cox proportional-hazards juga dipakai untuk evaluasi luaran sekunder.

Untuk luaran efikasi dan keselamatan utama, dilakukan analisis subkelompok yang memiliki diagnosis tertentu sebelumnya. Analisis ini termasuk evaluasi pemberian obat maag pra-rumah sakit dibandingkan dengan tidak ada, nilai skor APACHE II, rawat inap ICU untuk diagnosis medis dibandingkan bedah atau trauma, status SARS-CoV-2, dan jenis kelamin.

Ulasan Hasil Penelitian

Luaran efikasi utama adalah perdarahan saluran pencernaan atas yang diidentifikasi secara lokal sebagai perdarahan saluran pencernaan yang tampak dengan bukti kompromi hemodinamik atau yang mengarah ke intervensi terapeutik di ICU (atau menyebabkan readmisi ke ICU selama perawatan di rumah sakit) hingga 90 hari setelah randomisasi.

Perdarahan yang disebut di atas didefinisikan mengakibatkan penurunan hemoglobin darah sebesar 2 g/dL yang membutuhkan transfusi 2 kolf PRC (packed red cell) atau penggunaan inotropik. Dari data, perdarahan saluran cerna bagian atas terjadi pada 1,0% pasien yang menerima pantoprazole dibandingkan 3,5% pada mereka yang menerima plasebo. Hal ini menghasilkan rasio hazard sebesar 0,30 yang menunjukkan pengurangan risiko sebesar 70% dengan pantoprazole. Perbedaan secara statistik signifikan (P<0,001), dengan perbedaan absolut 2,5 poin persentase.

Luaran keselamatan utama adalah kematian dari penyebab apa pun pada 90 hari. Untuk pasien yang dipulangkan dari rumah sakit sebelum 90 hari, status kesehatan terkini mereka dipastikan melalui kontak dengan pasien atau keluarga di rumah atau dari rekam medis. Kematian dalam 90 hari setelah randomisasi dilaporkan terjadi pada 29,1% dalam kelompok pantoprazole dan 30,9% dalam kelompok plasebo. Perbedaan tidak signifikan.

Luaran sekunder meliputi pneumonia terkait ventilator, infeksi C. difficile di rumah sakit, dimulainya terapi pengganti ginjal, mortalitas ICU dan rumah sakit, serta perdarahan saluran pencernaan bagian atas yang penting bagi pasien. Pneumonia terkait ventilator terjadi pada 23,2% dalam kelompok pantoprazole dan 23,8% dalam kelompok plasebo. Infeksi C. difficile terjadi pada 1,2% yang menerima pantoprazole dan 0,7% yang menerima plasebo. Perdarahan gastrointestinal yang penting bagi pasien lebih jarang terjadi pada grup pantoprazole dibandingkan plasebo (1,5% vs. 4,2%; P<0,001).

Luaran sekunder lainnya serupa antara kedua kelompok. Kematian di ICU dilaporkan pada 20,3% di kelompok pantoprazole dan 21,5% di kelompok plasebo. Kematian di rumah sakit terjadi pada 26,3% di kelompok pantoprazole dan 28,4% di kelompok plasebo.

Kelebihan Penelitian

Kelebihan penelitian ini adalah desainnya berupa uji klinis acak terkontrol yang bersifat prospektif dan multisenter. Sampel berasal dari 8 negara sehingga dapat memperluas generalitas hasil studi. Studi ini juga sudah melakukan blinding, baik bagi para pasien, keluarganya, staf klinis dan riset, penilai luaran, maupun ahli statistika yang terlibat. Hal ini dapat mengurangi risiko bias pada penelitian.

Cara analisis hasil studi sudah ditentukan dari awal dan hasil tampak konsisten dalam analisis sensitivitas, adjusted maupun unadjusted. Luaran efikasi dan keamanan yang dinilai juga merupakan luaran yang bermakna secara klinis.

Limitasi Penelitian

Limitasi penelitian ini adalah tidak adanya laporan hasil luaran disabilitas atau data tentang perubahan sensitifitas mikroba flora normal terhadap antibiotik yang ada terhadap infeksi nosokomial yang dapat terjadi. Kemudian, dikarenakan tidak adanya definisi pneumonia yang dapat digunakan secara universal, maka Clinical Pulmonary Infection Score digunakan untuk mengakomodasi hasil data dari penelitian sebelumnya. Selanjutnya, hasil penelitian ini belum tentu bisa digunakan pada pasien tanpa ventilasi mekanik.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Hasil studi ini dapat menjadi sangat relevan dalam pengelolaan pasien kritis di ICU di Indonesia. Studi lokal mungkin diperlukan untuk menunjang hasil, di mana inisiasi studi di Indonesia bisa mengevaluasi dampak pantoprazole pada perdarahan dan luaran lain seperti pneumonia terkait ventilator (VAP) yang mungkin berbeda untuk populasi di Indonesia. Hal ini dapat membantu menentukan apakah temuan dari studi internasional sepenuhnya berlaku dalam konteks lokal.

Evaluasi efektivitas biaya di Indonesia juga diperlukan, terutama yang membandingkan pantoprazole dengan pengobatan lain untuk perdarahan gastrointestinal. Berdasarkan hasil studi, pantoprazole mengurangi risiko terjadinya perdarahan GI atas yang penting secara klinis dengan signifikan, tetapi tidak berpengaruh terhadap mortalitas. Oleh sebab itu, diperlukan studi lebih lanjut yang mempelajari efektivitas biayanya.

Kolaborasi dengan penyedia layanan kesehatan dan institusi juga diperlukan untuk mengumpulkan data dan memberikan pelatihan mengenai penggunaan pantoprazole yang tepat berdasarkan temuan penelitian terbaru.