Latar Belakang: Pengembangan pengobatan baru untuk gonorrhea merupakan prioritas kesehatan masyarakat global. Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi efektivitas dan keamanan zoliflodacin dibandingkan dengan kombinasi ceftriaxone + azithromycin pada pasien dengan gonorrhea urogenital tanpa komplikasi.

Metode: Dalam uji klinis fase 3, multinasional, acak, terkontrol, terbuka, dan non-inferioritas ini, peserta berusia 12 tahun ke atas dengan kecurigaan klinis gonorrhea urogenital tanpa komplikasi memenuhi syarat untuk ikut serta. Uji klinis ini dilakukan di 17 klinik rawat jalan di Belgia, Belanda, Afrika Selatan, Thailand, dan Amerika Serikat. Negara-negara peserta dengan prevalensi penyakit yang tinggi diidentifikasi untuk ikut serta dalam studi ini.

Lokasi yang dipilih untuk berpartisipasi dipimpin oleh peneliti utama dengan pengalaman penelitian, yang memiliki pengetahuan tentang HIV atau infeksi menular seksual. Kuesioner kelayakan dan kunjungan pra-studi mengevaluasi pedoman pengelolaan kasus infeksi menular seksual, layanan klinis, dan sumber daya (misalnya, fasilitas, staf, komposisi tim studi yang diusulkan, layanan infeksi menular seksual standar yang ditawarkan, dan penilaian kapasitas laboratorium).

Peserta yang memenuhi syarat secara acak dibagi (2:1) untuk menerima dosis tunggal zoliflodacin 3 g (oral) atau ceftriaxone 500 mg (intramuskular) dengan azithromycin 1 g (oral). Pemberian pengobatan diketahui oleh peserta dan tenaga medis yang merawat mereka, tetapi staf laboratorium mikrobiologi dan tim studi pusat tetap disamarkan hingga akhir penutupan basis data.

Luaran primer adalah proporsi pasien yang mencapai kesembuhan mikrobiologis (eradikasi Neisseria gonorrhoeae, ditentukan melalui kultur uretra atau endoserviks) pada uji kesembuhan (Test of cure /TOC; hari ke-6 ± 2) di populasi intention-to-treat mikrobiologis. Analisis efektivitas utama menyatakan non-inferioritas jika batas atas interval kepercayaan dua sisi 95% untuk perbedaan pengobatan (perbandingan minus zoliflodacin) berada di bawah batas non-inferioritas 12%.

Hasil: Antara 6 November 2019 dan 16 Maret 2023, 1.011 pasien menjalani skrining awal dan 81 pasien tidak memenuhi kriteria skrining, sehingga 930 peserta secara acak dibagi ke dalam kelompok zoliflodacin (n=621) atau kelompok perbandingan (kontrol) (n=309). Usia rata-rata peserta adalah 29,7 tahun (SD 9,4). 815 (88%) dari 930 peserta berjenis kelamin laki-laki dan 115 (12%) peserta berjenis kelamin perempuan.

Sebanyak 514 (55%) dari 930 peserta adalah kulit hitam atau African American, 285 (31%) adalah Asia, dan 113 (12%) adalah kulit putih. Tingkat kesembuhan mikrobiologis pada TOC populasi mikrobiologis intention-to-treat (urogenital) adalah 460 (90,9%, 95% CI 88,1–93,3) dari 506 peserta untuk zoliflodacin dan 229 (96,2%, 95% CI 92,9–98,3) dari 238 peserta pada kelompok perbandingan.

Perbedaan yang diperkirakan antar kelompok adalah 5,3% (95% CI 1,4–8,6) dan batas atas interval kepercayaan berada dalam batas non-inferioritas yang ditentukan sebelumnya kurang dari 12%. Zoliflodacin umumnya ditoleransi dengan baik dan kejadian adverse event yang ditemukan serupa pada kelompok ini.

Kejadian adverse event yang paling sering dilaporkan meliputi sakit kepala (10%), neutropenia (7%), dan leukopenia (4%) pada kelompok zoliflodacin, serta nyeri di tempat suntikan (12%), neutropenia (8%), dan diare (7%) pada kelompok perbandingan. Sebagian besar efek samping bersifat ringan atau sedang. Tidak ada efek samping serius yang dilaporkan.

Kesimpulan: Zoliflodacin tidak kalah efektif dibandingkan dengan kombinasi ceftriaxone + azithromycin dalam pengobatan gonorrhea urogenital yang tidak berat dan memiliki profil keamanan yang serupa. Data ini menunjukkan potensi peran zoliflodacin sebagai opsi pengobatan oral yang efektif untuk gonorrhea urogenital yang tidak berat.

Ulasan Alomedika

Tanpa pengobatan yang efektif, morbiditas yang terkait dengan komplikasi gonorrhea cukup signifikan. Patogen N gonorrhoeae juga telah mengembangkan resistensi terhadap semua kelas antibiotik yang rutin digunakan saat ini, yang mana ceftriaxone adalah satu- satunya pilihan pengobatan empiris yang tersisa untuk monoterapi gonorrhea lini pertama.

Zoliflodacin adalah antibiotik oral, pertama dalam kelasnya, yang termasuk dalam golongan spiropirimidin-etrion dengan mekanisme aksi bakterisidal. Zoliflodacin dapat menstabilkan dan menghentikan kompleks kovalen yang terputus antara DNA girase dengan DNA beruntai ganda yang rusak, serta mencegah ligasi kompleks ini untuk membentuk DNA lingkar yang terfusi. Obat ini diharapkan bisa menjadi opsi terapi baru yang efektif untuk gonorrhea.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini merupakan uji klinis acak fase 3, tersamar ganda, terkontrol aktif, dan desain non-inferioritas, yang bertujuan mengevaluasi efikasi dan keamanan zoliflodacin dosis tunggal oral dibanding standar terapi saat ini yaitu injeksi ceftriaxone + azithromycin pada pasien dengan gonorrhea tanpa komplikasi.

Penelitian dilakukan multisenter, sehingga dapat dikatakan melibatkan populasi dengan keragaman epidemiologi resistensi antimikroba. Desain tersamar ganda (double-blind) penting untuk meminimalkan bias yang mungkin terjadi pada penilaian klinis maupun mikrobiologis. Studi ini juga menggunakan kontrol aktif (ceftriaxone 500 mg IM + azithromycin 1 g oral) sesuai rekomendasi pengobatan global.

Partisipan dan Intervensi

Studi dilakukan dengan melibatkan pasien dewasa ≥ 18 tahun, yang terkonfirmasi terinfeksi N. gonorrhoeae melalui nucleic acid amplification test (NAAT) atau kultur pada urogenital, rektal, atau orofaring, termasuk infeksi urogenital, rektal, dan orofaring tanpa tanda komplikasi seperti penyakit radang panggul (pelvic inflammatory disease/PID) atau epididimitis.

Partisipan dibagi ke dalam 2 kelompok dengan perbandingan 2:1. Kelompok intervensi mendapatkan zoliflodacin 3 g oral dosis tunggal, sedangkan kelompok kontrol mendapatkan ceftriaxone 500 mg IM + azithromycin 1 g oral dosis tunggal. Terapi diberikan sekali saja (single dose) untuk menilai potensi regimen oral alternatif yang lebih sederhana.

Parameter Luaran:

Luaran yang diukur juga sudah ditentukan sejak awal, yaitu proporsi kesembuhan mikrobiologis pada hari 6 (eradikasi mikrobiologi pada lokasi infeksi yang terkonfirmasi kultur) dan hanya infeksi yang terkonfirmasi kultur yang akan dianalisis untuk menjalani uji non-inferioritas.

Luaran sekunder lainnya yang diharapkan yaitu kesembuhan klinis berdasarkan gejala, kesembuhan berdasarkan NAAT, respons per lokasi infeksi (urogenital, rektal, orofaring), serta keamanan dan efek samping, terutama pada sistem gastrointestinal dan tolerabilitas pada dosis besar oral.

Ulasan Hasil Penelitian

Berdasarkan kesembuhan mikrobiologis, kesembuhan urogenital dan rektal pada kelompok zoliflodacin sangat tinggi dan mendekati standar terapi, serta memenuhi kriteria non-inferioritas pada banyak analisis per-protokol. Namun, kesembuhan pada orofaring diketahui lebih rendah pada kelompok zoliflodacin, sehingga gagal memenuhi non-inferioritas pada seluruh luaran primer.

Pola serupa ditemukan pada kesembuhan berdasarkan NAAT, yaitu pengobatan oral efektif di urogenital dan rektal, tetapi kurang optimal di orofaring. Pada segi keamanan, tidak ada kejadian efek samping serius atau kematian yang ditemukan.

Efek samping yang ditemukan dominan pada sistem gastrointestinal berupa mual, diare, dan ketidaknyamanan perut, di mana hal ini konsisten ditemukan pada penggunaan antibiotik oral dengan dosis sangat besar (3 g). Tolerabilitas secara umum baik, tetapi tingkat kejadian gastrointestinal pada zoliflodacin sedikit lebih tinggi dibandingkan kontrol ceftriaxone + azithromycin.

Studi ini juga menilai kemungkinan mengatasi resistensi antimikroba pada terapi yang digunakan untuk N. gonorrhoeae. Penilaian pada isolat yang resisten terhadap fluoroquinolone, memberikan hasil yaitu zoliflodacin tetap memiliki aktivitas terhadap strain yang resisten terhadap ciprofloxacin, menandakan sebuah mekanisme kerja baru sebagai topoisomerase-II inhibitor yang berbeda pada fluoroquinolone klasik.

Kelebihan Penelitian

Terdapat beberapa kekuatan yang dapat ditemukan pada penelitian ini. Penelitian ini menggunakan desain metodologi RCT double-blind dan kontrol aktif. Luaran mikrobiologis yang digunakan juga berbasis kultur, bukan hanya NAAT, yang mana menunjukan penelitian ini menilai eradikasi secara lebih valid. Peneliti juga telah melakukan randomisasi otomatis terkomputerisasi dan blinded pada pemeriksa kultur, yang meminimalisir kemungkinan terjadinya bias pada hasil kultur yang diperiksa.

Jika kita melihat kemungkinan penerapan hasil penelitian pada relevansi global, penelitian ini dilakukan di beberapa negara dengan beban resistensi berbeda, termasuk Thailand yang memiliki kemiripan dengan Indonesia dalam hal dinamika resistensi antimikroba. Studi ini pun membantu menilai potensi antibiotik oral dosis tunggal, yang merupakan strategi penting bagi negara dengan akses injeksi terbatas.

Selain itu, studi ini juga membantu menemukan mekanisme kerja baru, yaitu zoliflodacin diketahui memiliki target topoisomerase yang tidak identik dengan fluoroquinolone, sehingga masih dapat efektif digunakan terhadap strain resisten ciprofloxacin untuk memberi harapan baru di era resistensi yang makin meluas.

Penelitian ini juga membantu meningkatkan potensi kepatuhan pengobatan, dengan pemberian regimen dosis tunggal oral. Hal ini dapat meningkatkan kepatuhan minum obat, menurunkan kebutuhan kunjungan klinik, dan memperluas akses terapi berbasis komunitas. Peneliti juga memberikan evaluasi keamanan yang cukup lengkap, yaitu kemungkinan kejadian efek samping berat (yang tidak ditemukan), serta kemungkinan efek samping gastrointestinal yang tercatat dengan baik.

Limitasi Penelitian

Hasil terapi zoliflodacin pada kesembuhan orofaring tidak optimal, yang terlihat pada hasil kultur yang tidak mencapai non-inferioritas. Selain itu, meskipun total sampel cukup besar, pada bagian sub-analisis orofaring nilainya lebih kecil, sehingga margin CI 95% lebih lebar yang menunjukan kemampuan deteksi yang lebih rendah.

Studi ini juga memiliki rentang waktu follow-up yang cukup singkat. Luaran primer dinilai pada hari ke-6 (TOC 6+2). Sementara itu, follow-up 30 hari hanya dilakukan untuk menilai readmisi atau keamanan, tidak untuk menilai reinfeksi, carriage persistent, atau kemungkinan transmisi berulang.

Studi ini juga tidak menilai populasi khusus seperti pada kehamilan, koinfeksi HIV yang dapat menjadi subgrup besar, kelompok remaja, atau pekerja seks sebagai populasi berisiko tinggi. Pemberian zoliflodacin pada dosis 3 g juga dinilai sangat besar. Meski diberikan secara single dose, dosis yang sangat besar ini dapat meningkatkan efek samping, yang kemudian bisa memengaruhi penerimaan pasien saat diterapkan.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Uji klinis ini menemukan bahwa zoliflodacin dosis tunggal oral 3 g efektif mengobati gonorrhea urogenital dan terbukti non-inferior dibanding terapi standar berupa kombinasi ceftriaxone + azithromycin, dengan angka kesembuhan mikrobiologis tinggi dan profil keamanan yang baik.

Implikasi klinis di Indonesia sangat relevan. Zoliflodacin berpotensi menjadi alternatif oral tanpa injeksi untuk gonorrhea tanpa komplikasi, yang bisa memudahkan terapi, menjangkau daerah dengan fasilitas injeksi terbatas, dan membantu mengatasi permasalahan resistensi terhadap terapi yang sudah ada.

Meski begitu, penerapannya idealnya menunggu persetujuan regulator, pemutakhiran pedoman nasional, ketersediaan obat dan harga, serta tetap disertai surveilans resistensi dan perhatian khusus pada infeksi orofaring.