Latar Belakang:  Peningkatan risiko kanker payudara dikaitkan dengan konsentrasi serum estradiol dan testosteron yang tinggi pada wanita pascamenopause, tetapi sedikit yang diketahui tentang bagaimana hormon ini mempengaruhi respons terhadap terapi endokrin untuk pencegahan atau pengobatan kanker payudara. Penelitian ini bertujuan untuk menilai efek konsentrasi serum estradiol dan testosteron terhadap keampuhan anastrozole untuk pencegahan kanker payudara pada wanita pascamenopause dengan risiko tinggi.

Metode: Dalam studi kasus-kontrol ini peneliti menggunakan data dari uji coba pencegahan IBIS-II, uji klinis acak, terkontrol, tersamar ganda pada wanita pascamenopause berusia 40-70 tahun dengan risiko tinggi kanker payudara, yang dilakukan di 153 pusat perawatan kanker payudara di 18 negara. Dalam uji klinis tersebut, wanita secara acak ditugaskan (1:1) untuk menerima anastrozole (1 mg/hari, secara oral) atau plasebo setiap hari selama 5 tahun.

Kasus adalah peserta yang kanker payudaranya dilaporkan setelah masuk uji klinis dan hingga batas waktu pada 22 Oktober 2019, dan yang memiliki sampel darah yang valid dan tidak menggunakan terapi penggantian hormon dalam waktu 3 bulan sejak masuk atau selama uji klinis. Untuk setiap kasus, dua kontrol tanpa kanker payudara dipilih secara acak, dicocokkan pada kelompok perawatan, usia (dalam 2 tahun), dan waktu tindak lanjut (setidaknya kasus yang cocok).

Untuk setiap kelompok perawatan, peneliti menerapkan multinominal logistic regression likelihood-ratio trend test untuk menilai perubahan apa dalam proporsi kasus yang dikaitkan dengan perubahan satu kuartil dalam rasio hormon. Kontrol hanya digunakan untuk menentukan batas kuartil. Interval kepercayaan 95% digunakan untuk menunjukkan ketepatan estimasi.

Analisis sekunder juga menyelidiki efek rasio testosteron-SHBG dasar pada perkembangan kanker payudara. Peneliti juga menilai manfaat relatif anastrozole versus plasebo (dihitung sebagai 1 - rasio kasus kanker payudara dalam kelompok anastrozole dengan kasus dalam kelompok plasebo).

Hasil: Sebanyak 3864 wanita direkrut dalam uji klinis antara 2 Februari 2003 dan 31 Januari 2012, dan secara acak ditugaskan untuk menerima anastrozole (n=1920) atau plasebo (n=1944). Waktu follow up rerata adalah 131 bulan, di mana 85 (4,4%) kasus kanker payudara pada kelompok anastrozole dan 165 (8,5%) pada kelompok plasebo. Tidak ada data tentang jenis kelamin, ras, atau etnis yang dikumpulkan.

Setelah pengecualian, studi kasus-kontrol mencakup 212 peserta dari kelompok anastrozole (72 kasus, 140 kontrol) dan 416 dari kelompok plasebo (142 kasus, 274 kontrol). Tren peningkatan risiko kanker payudara dengan peningkatan rasio estradiol-SHBG ditemukan pada kelompok plasebo (tren per kuartil 1,25, p=0,0033), tetapi tidak pada kelompok anastrozole (1,06, p=0,60).

Efek lebih lemah terlihat pada rasio testosteron-SHBG pada kelompok plasebo (tren 1,21, p=0,011), tetapi sekali lagi tidak pada kelompok anastrozole (tren 1,18, p=0,11). Manfaat relatif anastrozole terlihat pada kuartil 2 (0,55), kuartil 3 (0,54), dan kuartil 4 (0,56) rasio estradiol-SHBG, tetapi tidak pada kuartil 1 (0,18).

Kesimpulan: Hasil ini menunjukkan bahwa hormon serum harus diukur lebih rutin dan diintegrasikan ke dalam keputusan manajemen risiko. Mengukur konsentrasi hormon serum tidak mahal dan dapat membantu dokter membedakan wanita mana yang akan mendapat manfaat paling banyak dari inhibitor aromatase.

Ulasan Alomedika

Peningkatan kadar serum estradiol dan testosteron telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara pada wanita pascamenopause, terutama pada kanker payudara yang positif reseptor estrogen. Meskipun hubungan ini telah mapan, belum jelas apakah konsentrasi hormon-hormon ini mempengaruhi efikasi terapi pencegahan dengan aromatase inhibitor, seperti anastrozole.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian merupakan bagian dari uji klinis IBIS-II, yang merupakan uji acak tersamar ganda terkontrol plasebo untuk menilai efek anastrozole selama 5 tahun terhadap risiko kanker payudara pada wanita pascamenopause risiko tinggi. Partisipan direkrut dari 153 pusat pengobatan kanker di 18 negara, dengan kriteria eksklusi meliputi riwayat kanker payudara sebelumnya, penggunaan terapi hormon, serta penggunaan tamoxifen atau modulator reseptor estrogen selektif lain selama >6 bulan sebelum masuk ke penelitian.

Dalam studi kasus-kontrol ini, sampel darah dikumpulkan pada awal studi serta pada tahun pertama dan kelima untuk menganalisis kadar estradiol, testosteron, dan SHBG guna mengevaluasi hubungan antara rasio estradiol–SHBG serta testosteron–SHBG dengan perkembangan kanker payudara.

Ulasan Hasil Penelitian

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa rasio estradiol terhadap SHBG memiliki pengaruh signifikan terhadap risiko kanker payudara. Analisis menunjukkan bahwa rasio estradiol–SHBG yang lebih tinggi dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara pada kelompok plasebo, tetapi tidak pada kelompok anastrozole. Efikasi anastrozole dalam mengurangi kejadian kanker lebih terlihat pada pasien dengan rasio estradiol–SHBG lebih tinggi.

Selain itu, hubungan antara rasio testosteron–SHBG dengan risiko kanker payudara lebih lemah dibandingkan dengan rasio estradiol–SHBG, tetapi tetap signifikan pada kelompok plasebo. Tidak ditemukan interaksi signifikan antara kadar SHBG dengan insiden kanker pada kedua kelompok.

Analisis sekunder menunjukkan bahwa asosiasi rasio estradiol–SHBG dengan kanker payudara terutama terlihat dalam 5,5 tahun pertama studi, sedangkan rasio testosteron–SHBG lebih relevan pada periode tindak lanjut selanjutnya. Hasil penelitian ini mendukung penggunaan anastrozole sebagai strategi pencegahan kanker payudara pada wanita pascamenopause dengan risiko tinggi, terutama mereka yang memiliki rasio estradiol–SHBG yang lebih tinggi.

Kelebihan Penelitian

Data penelitian kasus-kontrol ini diambil dari uji klinis acak terkontrol IBIS-II. Penggunaan data dari uji klinis ini meningkatkan validitas internal karena adanya randomisasi, yang mengurangi bias seleksi dan memastikan kelompok perlakuan serta plasebo sebanding dalam faktor risiko awal. Selain itu, studi ini juga memiliki durasi tindak lanjut yang cukup panjang untuk mengevaluasi efek terapi.

Limitasi Penelitian

Penelitian ini memiliki jumlah kasus kanker payudara yang relatif kecil dalam masing-masing kelompok, terutama dalam subanalisis berdasarkan kuartil kadar hormon, sehingga mengurangi kekuatan statistik.

Selain itu, meskipun hubungan antara rasio estradiol–SHBG dan risiko kanker tampak jelas dalam kelompok plasebo, interaksi antara terapi anastrozole dan kadar hormon tidak signifikan, sehingga belum dapat ditentukan cutoff spesifik untuk seleksi pasien yang paling diuntungkan dari terapi ini. Studi ini juga tidak melaporkan efek samping dari menurunkan kadar hormon tersebut pada wanita postmenopause ataupun efek samping dari konsumsi anastrozole jangka lama.

Aplikasi Hasil Penelitian

Penelitian ini mengindikasikan bahwa anastrozole dapat mengurangi kejadian kanker payudara dibandingkan plasebo, terutama pada individu dengan kadar estradiol–SHBG yang lebih tinggi. Dengan meningkatnya angka kejadian kanker payudara di Indonesia, skrining kadar hormon seperti estradiol–SHBG dapat menjadi pendekatan seleksi yang potensial untuk mengidentifikasi pasien yang paling diuntungkan dari terapi anastrozole.

Meski begitu, penelitian ini masih merupakan tahap awal dan masih diperlukan uji klinis lebih lanjut, termasuk untuk menentukan nilai cutoff. Perhatian khusus juga sangat diperlukan bagi dokter dalam menerapkan terapi profilaksis seperti ini, karena terapi profilaksis berarti memberikan intervensi pada pasien yang tidak memiliki penyakit sehingga tindakan perlu didasarkan pada basis bukti yang kuat dan adekuat untuk benar-benar mengetahui dasar manfaat dan risiko klinis.