Meta analisis ini dilakukan untuk membandingkan efikasi dan keamanan erdostein 600 mg/hari, karbosistein 1500 mg/hari, dan N-acetylcysteine (NAC) 1200 mg/hari secara head-to-head pada pasien PPOK.

Metode: Meta analisis pairwise dan network diterapkan untuk menilai efikasi erdostein, karbosistein, dan NAC dalam mencegah eksaserbasi akut PPOK, menilai durasi eksaserbasi, dan juga hospitalisasi. Frekuensi efek samping yang merugikan juga turut diinvestigasi.

Hasil: Data dari 2753 pasien PPOK diambil dari 7 uji klinis acak terkontrol yang dipublikasi tahun 2004–2017. Pada meta analisis pairwise, agen mukolitik/antioksidan dilaporkan mampu mengurangi risiko eksaserbasi akut PPOK secara signifikan (RR 0,74 95%CI 0,68–0,80). Pada meta analisis network, urutan efektivitas dari yang terbaik adalah erdostein, lalu karbosistein, lalu NAC.

Hanya erdostein yang ditemukan mampu mengurangi risiko eksaserbasi akut PPOK paling tidak 1 episode (P<0,01) dan risiko rawat inap akibat eksaserbasi (P<0,05). Namun, erdostein dan NAC sama-sama mampu mengurangi durasi eksaserbasi secara signifikan (P<0,01). Erdostein, karbosistein, dan NAC hanya menimbulkan efek samping ringan dan dapat ditolerir dengan baik. Bukti dari sintesis kuantitatif ini berkualitas moderat.

Kesimpulan: Secara keseluruhan, efikasi dan profil keamanan erdostein lebih superior daripada karbosistein maupun NAC. Studi di masa mendatang yang membandingkan agen-agen ini pada populasi PPOK yang sama masih diperlukan guna mengonfirmasi hasil meta analisis ini.

Ulasan Alomedika

Pedoman Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) menyatakan bahwa agen mukolitik/antioksidan dapat mengurangi risiko eksaserbasi akut PPOK. Namun, hingga kini data dari berbagai studi masih tampak inkonsisten dan belum ada uji klinis acak terkontrol yang membandingkan satu agen mukolitik dengan yang lain secara head-to-head. Meta analisis ini bertujuan untuk menjawab hal tersebut.

Ulasan Metode Penelitian

Metode yang digunakan untuk studi ini adalah meta analisis pairwise dan network. Pencarian literatur yang dianalisis menggunakan daftar Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Uji klinis acak terkontrol ditelusuri di Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, Embase, Scopus, Web of Science, ClinicalTRials.gov, dan EU Clinical Trials Register.

Hanya data uji klinis acak terkontrol yang menggunakan erdostein/karbosistein dan NAC oral selama lebih dari 6 bulan pada pasien PPOK yang diikutsertakan dalam analisis ini. Kualitas uji klinis dinilai dengan sistem Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE). Metode dalam studi ini memiliki kekuatan karena membandingkan satu agen mukolitik dengan yang lain dan tidak hanya membandingkan agen mukolitik dengan plasebo.

Ulasan Hasil Penelitian

Dari 7 uji klinis acak terkontrol yang memenuhi kriteria inklusi, diperoleh 2753 pasien PPOK yang diterapi dengan erdostein (11,15%), karbosistein (18,27%), NAC atau N-acetylcysteine (20,41%), dan plasebo (50,16%). Sebanyak 6 uji klinis tersebut memiliki kualitas tinggi, sedangkan 1 uji klinis memiliki kualitas rendah. Durasi terapi berkisar antara 32 minggu hingga 52 minggu.

Dari segi parameter luaran primer, hasil meta analisis pairwise menunjukkan bahwa agen mukolitik/antioksidan mampu mengurangi risiko eksaserbasi akut PPOK secara signifikan jika dibandingkan dengan plasebo (RR 0,74 95%CI 0,68-0,80). Sementara itu, hasil meta analisis network menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan signifikan (P> 0,05) di antara agen yang diinvestigasi terhadap efek penurunan risiko eksaserbasi.

Namun, meskipun perbedaan tidak signifikan, hasil meta analisis network menunjukkan bahwa erdostein merupakan agen mukolitik/antioksidan yang paling efektif, diikuti oleh karbosistein dan NAC. Analisis konsistensi/inkonsistensi menunjukkan bahwa semua poin cocok secara adekuat dengan line of equality (goodness of fit: R² 0,99; slope 0,96, 95%CI 0,90-1,02), yang menunjukkan bahwa hasil meta analisis network ini tidak dipengaruhi oleh bias yang signifikan.

Hasil analisis sekunder menunjukkan bahwa hanya erdostein yang mampu menurunkan risiko paling tidak satu episode eksaserbasi akut secara signifikan (P<0,01) jika dibandingkan dengan plasebo. Erdostein (P<0,01) dan NAC (P< 0,001) dilaporkan mampu mengurangi durasi eksaserbasi secara signifikan. Selain itu, erdostein mampu mengurangi risiko rawat inap karena eksaserbasi secara signifikan (P< 0,05) jika dibandingkan dengan plasebo.

Erdostein, karbosistein, dan NAC hanya menginduksi efek samping ringan dan dapat ditolerir dengan baik. Efek samping yang paling frekuen adalah infeksi saluran pernapasan (NAC 10,85%, karbosistein 0,56%, dan erdostein tidak terdeteksi). Hal ini merupakan salah satu parameter yang penting, mengingat tujuan studi bukan hanya untuk membandingkan efikasi, tetapi juga profil keamanan masing-masing obat.

Kelebihan Penelitian

Kelebihan penelitian ini terletak pada metode penelitian yang digunakan. Meta analisis ini sudah menerapkan analisis secara pairwise (untuk perbandingan dengan plasebo) maupun network (untuk perbandingan efek agen intervensi secara head-to-head).

Selain itu, penilaian kualitas uji klinis acak yang digunakan, analisis sensitivitas, dan penilaian risiko bias termasuk penilaian number needed to treat (NNT) sudah diterapkan. Hasil meta analisis ini merupakan studi pertama yang menyajikan data perbandingan efek agen mukolitik/antioksidan yang berbeda terhadap PPOK secara head-to-head, sehingga menjadi suatu keunggulan.

Limitasi Penelitian

Ada sejumlah limitasi pada penelitian ini. Pertama, dari 7 uji klinis acak terkontrol yang memenuhi kriteria inklusi, hanya 6 yang berkualitas baik. Hasil dari meta analisis pairwise tampaknya sedikit terpengaruh oleh bias publikasi dari studi Tse et al yang dikonfirmasi pada analisis funnel plot dan tes Egger.

Kedua, data perbandingan head-to-head yang dianalisis berasal dari perbandingan secara tidak langsung melalui proses Bayesian dengan kualitas bukti moderat, sehingga turut memengaruhi kualitas hasil akhir meta analisis network.

Ketiga, minimnya data spesifik tentang karakteristik dasar pasien PPOK yang diikutkan pada setiap uji klinis, status smoking level, derajat gangguan fungsi respirasi, rate eksaserbasi akut PPOK pada masa sebelum intervensi agen aktif, serta bervariasinya definisi eksaserbasi dari masing-masing studi membuat hasil yang didapatkan sangat heterogen.

Keempat, data mengenai efek karbosistein terhadap durasi eksaserbasi maupun rate rawat inap karena eksaserbasi belum tersedia. Oleh karena itu, hasil analisis semula yang menunjukkan bahwa erdostein tampak lebih superior daripada karbosistein dan NAC masih bisa berubah di masa mendatang.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Terlepas dari limitasi yang ditemukan, hasil meta analisis ini menunjukkan bahwa agen mukolitik/antioksidan (erdostein 600 mg/hari, karbosistein 1500 mg/hari dan NAC 1200 mg/hari) terbukti dapat mengurangi risiko eksaserbasi akut PPOK. Hal ini sejalan dengan pedoman dari GOLD dan dapat diterapkan di Indonesia sebagai salah satu metode prevensi eksaserbasi, mengingat ketiga obat ini mudah ditemukan dan tidak menimbulkan efek samping bermakna.

Baik erdostein, karbosistein, maupun NAC juga memiliki biaya yang relatif terjangkau di Indonesia, sehingga penggunaannya untuk prevensi eksaserbasi PPOK diharapkan dapat menghindarkan pasien dari beban biaya yang lebih besar akibat eksaserbasi dan hospitalisasi. Erdostein menjadi pilihan utama, karena terbukti paling efektif dan dapat mengurangi risiko hospitalisasi berdasarkan data yang ada saat ini.