F-dUMP akan menghambat timidilat sintase sehingga terjadi deplesi dari timidin trifosfat (TTP), satu dari empat nukleotida triphosphate yang digunakan dalam sintesis DNA. Metabolit aktif lainnya masuk ke dalam RNA dan DNA, yang akan berefek pada proses dan fungsi RNA serta DNA.[5,8]

Bentuk metabolit aktif tersebut merusak sintesis RNA dan menghambat kerja enzim timidilat sintase pada DNA, sehingga terjadi kegagalan sintesis DNA dari sel-sel kanker. Disamping itu, hasil metabolisme fluorouracil merusak RNA dengan cara menggantikan gugus urasil di dalam RNA, sehingga terjadi kegagalan replikasi RNA sel-sel kanker. [6,8]

Sedangkan metabolit inaktif fluorouracil akan menghasilkan dihydrofluorouracil (DHFU). DFHU diinaktivasi oleh enzim dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD). DFHU adalah rate-limiting step katabolisme dari fluorouracil pada sel normal dan sel tumor, dan proporsi dari pengrusakan menjadi metabolit tidak aktif mencapai 60‒80%.[6,8]

Fluorouracil topikal dapat digunakan untuk keloid, yang bekerja dengan menghambat sintesis pirimidin timidin dan berkompetisi dengan urasil sehingga mengganggu replikasi DNA dalam sel yang membelah diri. Akan tetapi, sediaan topikal ini belum tersedia di Indonesia.[3,6-8]

Farmakokinetik

Fluorouracil diabsorbsi dan dimetabolisme di liver, kemudian didistribusikan ke sel target. Sisa metabolisme akan diekskresikan melalui CO2, sistem bilier, dan urine. Resistensi fluorouracil terhadap sel-sel kanker disebabkan ekspresi berlebih enzim timidilat sintase (TS).[3,5-8]

Absorbsi

Fluorouracil diabsorbsi di permukaan liver, dengan waktu paruh selama 30 menit dan mencapai onset dalam plasma dalam waktu 2 jam. Fluorouracil adalah sebagai agen kemoterapi yang diabsorpsi di permukaan liver sebesar 28–100%, dan dapat menembus mukosa sawar otak.[5,6,8]

Distribusi

Fluorouracil memiliki volume distribusi sebesar 8-11 L/m2 serta memiliki kekuatan mengikat protein plasma sebesar 10%. Waktu paruh obat ini adalah selama 30 menit, dengan ambang toksisitas bervariasi sesuai dengan rute administrasi. Fluorouracil akan teraktivasi di sel target, dengan durasi 2 jam untuk mencapai onset dalam plasma.[6,8]

Metabolisme

Fluorouracil dimetabolisme di dalam hepar oleh enzim dihidropirimidin dehydrogenase (DPD), dan diubah menjadi metabolit metabolit aktif dan inaktif.[3,6-8]

Eliminasi

Sisa metabolisme fluorouracil terbesar akan diekskresikan sebagai CO2, dan 2‒3% akan diekskresikan melalui sistem bilier. Kurang dari 10% akan diekskresikan melalui urine.[5,8]

Resistensi

Terdapat beberapa teori mengenai mekanisme resistensi fluorouracil. Namun, teori yang paling sering dipercaya adalah ekspresi berlebih enzim timidilat sintase (TS). TS merupakan target inhibisi utama dari pemberian fluorouracil. Inhibisi TS dapat menyebabkan blokade sintesis DNA, pemecahan rantai DNA, dan kematian sel.

Pada sel-sel kanker, ekspresi dan aktivitas TS memegang peran dalam perkembangan resistensi. Saat terpapar oleh fluorouracil, ekspresi TS akan menimbulkan upregulasi TS pada sel-sel kanker, sehingga dapat terjadi resistensi fluorouracil pada sel-sel tersebut.[14,15]

 

 

Direvisi oleh: dr. Hudiyati Agustini