Latar Belakang: Sejumlah percobaan acak terkontrol telah menunjukkan manfaat maupun kerugian dari pengendalian glukosa-darah secara ketat (tight glucose control) pada pasien-pasien di unit perawatan intensif (ICU). Variasi dalam pemberian nutrisi parenteral dini dan kondisi insulin-induced severe hypoglycemia mungkin dapat menjelaskan inkonsistensi tersebut.

Metode: Pasien-pasien yang masuk unit perawatan intensif secara acak akan mendapatkan liberal glucose control (insulin mulai diberikan jika kadar glukosa darah >215 mg/dL atau >11,9 mmol/L) atau mendapatkan tight glucose control (kadar glukosa darah diatur sesuai sasaran melalui penggunaan algoritma LOGIC-Insulin antara 80-110 mg/dL atau 4,4-6,1 mmol/L), dan pemberian nutrisi parenteral ditunda pada kedua grup intervensi selama satu minggu.

Kepatuhan terhadap protokol ditentukan menurut glucose metrics. Luaran primer studi ialah lamanya waktu perawatan unit intensif yang dibutuhkan, yang dihitung berdasarkan waktu masuk ICU sampai dikeluarkan dalam kondisi hidup dari ICU. Kematian diperhitungkan sebagai competing risk, dengan mortalitas 90-hari sebagai luaran keamanan.

Hasil Penelitian: Sebanyak 9230 pasien menjalani randomisasi (4622 grup liberal glucose control dan 4608 grup tight glucose control). Median kadar glukosa darah pagi untuk grup liberal glucose control ialah 140 mg/dL (rentang interkuartil 122-161) dan 107 mg/dL (rentang interkuartil 98-117) pada tight glucose control.

Hipoglikemia berat terjadi pada 31 pasien (0,7%) di grup liberal glucose control berbanding 47 pasien (1%) pada grup tight glucose control. Lama waktu perawatan ICU yang dibutuhkan tampak serupa antar kedua grup (hazard ratio for earlier discharge alive untuk tight glucose control 1,00; 95% konfidens interval 0,96-1,04; p=0,94).

Mortalitas 90-hari juga tampak serupa (10,1% pada liberal glucose control dan 10,5% pada tight glucose control; p=0,51). Analisis delapan luaran sekunder menunjukkan bahwa insiden kejadian infeksi baru, durasi bantuan respirasi dan hemodinamik, time to discharge alive dari rumah sakit, dan mortalitas di ICU dan rumah sakit tampak seimbang diantara kedua grup yang dibandingkan. Namun, kejadian acute kidney injury berat dan disfungsi liver kolestasis lebih sedikit ditemukan pada grup tight glucose control.

Kesimpulan: Pada pasien penyakit kritis yang tidak mendapatkan nutrisi parenteral dini, tight glucose control tidak mempengaruhi lamanya waktu yang dibutuhkan untuk perawatan di ICU ataupun mortalitas.

Ulasan Alomedika

Pada pasien penyakit kritis yang mendapat perawatan ICU, kondisi hiperglikemia berhubungan dengan luaran yang buruk. Oleh sebab itu, pengendalian kadar glukosa darah menjadi bagian penting dalam perawatan ICU.

Saat ini, terdapat dua pendekatan terhadap hal tersebut yakni pengendalian glukosa darah secara liberal di mana insulin mulai diberikan jika kadar glukosa darah melebihi kadar tertentu saja dan tight glucose control di mana kadar glukosa darah diatur secara ketat dengan insulin sejak awal masuk ICU. Namun, hingga kini masih timbul perdebatan mengenai manfaat dan kerugian dari dua macam pendekatan tersebut.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini merupakan percobaan investigator-initiated, prospektif, acak, multisenter, terkontrol, grup paralel. Sejak September 2018 hingga Agustus 2022, pasien dewasa yang dirawat pada 11 ICU di dua rumah sakit universitas dan satu rumah sakit daerah di Belgia masuk dalam perekrutan sampel penelitian.

Pasien dialokasikan secara acak dengan rasio 1:1 ke dalam grup liberal glucose control  dan grup tight glucose control melalui centralized computer randomization. Grup liberal glucose control adalah grup di mana insulin mulai diberikan kepada pasien jika kadar glukosa darah >215 mg/dL atau >11,9 mmol/L.

Pada sisi lain, grup tight glucose control adalah grup di mana kadar glukosa darah pasien diatur sesuai sasaran melalui penggunaan algoritma LOGIC-Insulin antara 80-110 mg/dL atau 4,4-6,1 mmol/L. Pemberian nutrisi parenteral ditunda selama satu minggu pada kedua grup yang dibandingkan.

Luaran primer ialah lama waktu perawatan ICU yang dibutuhkan. Luaran keamanan ialah mortalitas 90-hari setelah randomisasi. Insiden hipoglikemia berat didefinisikan sebagai kadar glukosa darah <40 mg/dL.

Luaran sekunder terdiri dari insiden acute kidney injury berat (tahap 3 menurut kriteria Kidney Disease Improving Global Outcomes), disfungsi liver, kejadian infeksi baru, bantuan respirasi dan hemodinamik, waktu untuk discharge alive dari rumah sakit, mortalitas di ICU, dan mortalitas di rumah sakit.

Berdasarkan perhitungan estimasi kekuatan statistik 80% dengan alpha level 0,05; sebanyak 9230 sampel dibutuhkan untuk mendeteksi perbedaan 1 hari pada lama waktu perawatan di ICU. Analisis data terkait perbedaan kedua grup menggunakan JMP Pro software versi 17.0.0.

Data disimpulkan sebagai frekuensi dan persentase serta median (rentang interkuartil). Mortalitas dibandingkan dengan chi-square test. Insiden kumulatif survival dan discharge alive dari ICU dianalisis dengan plot Kaplan-Meier. Analisis time-to-event dianalisis dengan model cox proportional hazard.

Ulasan Hasil Penelitian

Dari 24195 pasien yang diskrining, sebanyak 9230 pasien menjalani randomisasi akhir, sehingga didapatkan 4622 pasien pada grup liberal glucose control dan 4608 pasien pada grup tight glucose control). Upaya pengendalian kadar glukosa darah ke healthy fasting range dengan tight glucose control (melalui algoritme komputer LOGIC-Insulin untuk menghindari iatrogenic severe hypoglycemia) tidak mempengaruhi lama waktu yang dibutuhkan untuk perawatan ICU, demikian pula dengan mortalitas.

Luaran sekunder yang diukur tampaknya tidak berbeda signifikan antara dua grup, meski ditemukan adanya penurunan insiden acute kidney injury berat, penggunaan terapi penggantian ginjal, dan insiden disfungsi liver kolestatik pada grup tight glucose control.

Temuan studi ini sekaligus mengindikasikan bahwa penggunaan/pemberian nutrisi parenteral dini pada sejumlah studi sebelumnya merupakan faktor iatrogenik yang meningkatkan hiperglikemia pada rentang berbahaya. Studi ini menambah bukti yang mendukung rekomendasi penundaan pemberian nutrisi parenteral dini pada pasien-pasien ICU sehingga dapat mengurangi kebutuhan tindakan pengendalian glukosa darah yang tidak perlu.

Kelebihan Studi

Kelebihan studi ini terletak pada besarnya jumlah sampel (80% kekuatan statistik) yang disertai kepatuhan protokol studi yang baik dengan penggunaan high-performance computer algorithm.

Kelemahan Studi

Kelemahan studi ini terdiri dari ketidakmampuan untuk conceal treatment assignment bagi pihak caregiver di lokasi studi dan kurangnya koreksi terhadap banyaknya perbandingan di luaran sekunder. Analisis luaran primer mungkin terpengaruh pula saat adanya pandemi COVID-19 di mana terjadi kekurangan tempat tidur ICU.

Adapun relevansi klinis antara insiden acute kidney injury, disfungsi liver dengan tight glucose control serta kemungkinan heterogenitas pada pasien-pasien yang dirawat dengan diagnosis neurologi atau bedah saraf belum diperiksa dengan baik pada studi ini.

Aplikasi Hasil Penelitian Di Indonesia

Hasil penelitian ini dapat diterapkan di Indonesia terutama pada tempat-tempat dengan sumber daya ICU yang terbatas khususnya dalam aspek pemberian nutrisi parenteral dini. Berdasarkan penelitian ini, pengendalian glukosa darah yang agresif bagi pasien yang dirawat di ICU tidak memberikan luaran mortalitas dan durasi rawat inap yang lebih baik ketimbang pengendalian glukosa darah secara liberal. Dokter dan tenaga medis perlu berhati-hati saat mengendalikan kadar glukosa pasien agar tidak terjadi  penggunaan insulin yang berlebihan.