Patofisiologi yang mendasari spinal muscular atrophy atau SMA adalah degenerasi progresif neuron motorik. Hal ini disebabkan karena hilangnya fungsi motorik akibat delesi atau mutasi pada gen SMN1 pada lengan panjang kromosom 5 (5q), tepatnya pada kromosom 5q13. Mayoritas penderita SMA (sekitar 95-96%) mengalami delesi homozigot pada gen SMN1 pada ekson 7 dan 8, atau ekson 7 saja. Sekitar 4–5% lainnya mengalami delesi heterozigot SMN1 dan mutasi pada titik lain SMN1.[1,2,5]

Protein SMN banyak ditemukan pada sitoplasma dan jaringan, terutama banyak ditemukan pada otak, medula spinalis, dan otot. Protein SMN memiliki peranan penting dalam metabolisme dan pemrosesan RNA. Pada kromosom 5q13 terdapat dua gen SMN, yaitu SMN1 dan SMN2. Kedua gen ini sangat identik, namun terdapat perbedaan yang terletak di ekson 7.[2,6]

Gen SMN1 dan SMN2 memiliki peranan penting dalam SMA. Kedua gen ini sama-sama diperlukan untuk membuat protein SMN. Meskipun SMN1 adalah gen utama yang memproduksi protein SMN, namun ternyata SMN2 juga dapat menghasilkan protein SMN meskipun dalam jumlah kecil.