Latar Belakang: Meskipun non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOAC) lebih direkomendasikan daripada antagonis vitamin K (VKA) seperti warfarin pada tata laksana atrial fibrilasi (AF), studi perbandingan langsung jangka panjang head-to-head antar keduanya masih kurang. Oleh sebab itu, studi ini menginvestigasi perbandingan profil risk-benefit VKA dengan NOAC.

Metode: Sumber data ialah pasien AF yang memulai antikoagulan antara tahun 2013–2019 dan diidentifikasi dari data nasional Belgia. Inverse probability of treatment weighted Cox regression digunakan untuk memeriksa luaran efektivitas dan keamanan yang distratifikasi menurut dosis NOAC yang digunakan.

Hasil: Di antara 254.478 pasien AF (328.796 person-years of follow up), NOAC berkaitan dengan penurunan risiko bermakna untuk stroke atau emboli sistemik (stroke/SE) (hazard ratio/HR 0,68; 95% interval kepercayaan/IK 0,64–0,72), all-cause mortality (HR 0,76; 95%IK 0,74–0,79), pendarahan mayor atau pendarahan non-mayor yang relevan secara klinis (MB/CRNMB) (HR 0,94; 95%IK 0,91–0,98), dan pendarahan intrakranial (HR 0,73; 95%CI 0,66–0,79) jika dibandingkan dengan VKA. Akan tetapi, tidak ditemukan perbedaan/penurunan risiko yang signifikan untuk infark miokard, pendarahan saluran cerna dan urogenital antara NOAC dengan VKA. Terlepas dari risiko yang sama untuk stroke/SE, dabigatran dan apixaban berkaitan dengan penurunan risiko yang signifikan untuk MB/CRNMB jika dibandingkan dengan rivaroxaban (masing-masing HR 0,86;95%IK 0,83–0,90 dan HR 0,86;95%IK 0,83–0,89), edoxaban (masing-masing HR 0,91; 95%IK 0,83–0,99 dan HR 0,86;95%IK 0,81–0,91). Apixaban berkaitan dengan penurunan risiko bermakna untuk pendarahan mayor jika dibandingkan dengan dabigatran (HR 0,86; 95%IK 0,80–0,92) dan edoxaban (HR 0,79; 95%IK 0,72–0,86). Akan tetapi, risiko mortalitas yang lebih tinggi ditemukan pada sejumlah kelompok berisiko meliputi pengguna apixaban pada pasien diabetes atau yang menggunakan digoksin secara bersamaan jika dibandingkan dengan kelompok pengguna dabigatran dan edoxaban.

Kesimpulan: NOAC berkaitan dengan profil risk-benefit jangka panjang yang lebih baik daripada VKA. Meskipun efikasi antar NOAC sebanding, dalam hal profil keamanan secara keseluruhan, tampak bahwa apixaban menempati posisi pertama yang diikuti oleh dabigatran.

Ulasan Alomedika

Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban, dan Edoxaban merupakan NOAC yang direkomendasikan pada atrial fibrilasi (AF), karena efikasi dan keamanannya yang noninferior sampai dengan superior dibandingkan dengan VKA. Rekomendasi ini dilakukan untuk mencegah kejadian tromboemboli termasuk stroke.

Pedoman lebih merekomendasikan NOAC daripada VKA, karena onset kerja lebih cepat, regimen dosis tetap tanpa memerlukan pemantauan koagulasi, interaksi interaksi dengan obat lain yang lebih sedikit, serta risiko perdarahan intrakranial yang lebih rendah.

Sudah banyak studi acak terkontrol, di mana NOAC tampak noninferior ataupun lebih superior daripada VKA dengan profil keamanan yang lebih baik. Akan tetapi, kriteria inklusi partisipannya terbatas sehingga ekstrapolasi hasil studi ke kondisi nyata di klinis terbatas. Selain itu, data percobaan yang membandingkan secara head-to-head keduanya masih kurang.

Studi ini dilakukan untuk menilai perbandingan head-to-head keduanya pada populasi AF nonvalvular yang baru mendapat terapi antikoagulan. Studi ini juga melihat perbedaan dosis NOAC yang sesuai dengan dosis dan diturunkan karena kondisi klinis tertentu, serta lokasi spesifik perdarahan sebagai efek samping antikoagulan.

Ulasan Metode Penelitian

Populasi studi ini berasal dari dua database nasional (InterMutualistic Agency dan Minimal Hospital Dataset) di Belgia dengan rentang follow up 6 tahun (1 Januari 2013 hingga 1 Januari 2019).

Kriteria subyek studi meliputi usia ≥45 tahun pasien AF nonvalvular yang mendapat NOAC dengan coverage asuransi ≥1 tahun pada database (meliputi dabigatran, rivaroxaban, apixaban, dan edoxaban) serta VKA (warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon). Pasien baru pertama kali mendapat antikoagulan, dan belum mendapatkan terapi antikoagulan sebelumnya, baik karena AF maupun tindakan medis, seperti total knee maupun hip replacement.

Diagnosis dan tindakan medis pasien diambil berdasarkan coding tindakan medis dan diagnosis. Karena itu, misklasifikasi dan kesalahan coding bisa saja terjadi. Akan tetapi, hal ini diminimalisir dengan identifikasi tata laksana yang telah didapatkan dan komorbid pasien berdasarkan ICD.

Luaran meliputi efektivitas dan keamanan NOAC dibandingkan dengan VKA, serta jenis dan perbedaan dosis NOAC. Luaran primer meliputi kejadian stroke atau emboli sistemik (stroke/SE), pendarahan mayor ataupun clinically relevant non-major bleeding (MB/CRNMB). Sedangkan luaran sekunder meliputi kejadian stroke, emboli nonserebral, infark miokard dan all cause mortality; serta kejadian pendarahan mayor CRNMB, perdarahan intrakranial dan area lainnya.

Hasil analisis dilaporkan sebagai adjusted hazard ratio (aHR) dengan 95% interval kepercayaan (IK). Analisis sensitivitas diterapkan untuk menguji potensi robustness dari hasil luaran.

Ulasan Hasil Penelitian

Sebanyak 254.478 pasien AF yang memulai terapi antikoagulan diikutsertakan pada studi dengan mean follow up 1,3±1,5 tahun. Jumlah pasien AF nonvalvular yang mendapat NOAC adalah 193.072 pasien, sedangkan VKA sebanyak 61.406 pasien. Secara keseluruhan, NOAC memiliki efektivitas dan keamanan yang noninferior sampai dengan superior bila dibandingkan dengan VKA.

Hasil studi menemukan hubungan signifikan penggunaan NOAC dengan penurunan risiko stroke/SE, yaitu semua jenis stroke, stroke iskemik, SE; dan all-cause mortality jika dibandingkan dengan VKA setelah multivariable adjustment. Akan tetapi, tidak ditemukan perbedaan/penurunan risiko yang signifikan untuk infark miokard bila dibandingkan dengan VKA.

Untuk luaran keamanan, NOAC secara signifikan berhubungan dengan risiko pendarahan, termasuk pendarahan intrakranial yang lebih rendah, dibandingkan VKA, kecuali perdarahan urogenital dan gastrointestinal. Penggunaan NOAC, kecuali apixaban, berhubungan dengan risiko yang lebih tinggi untuk pendarahan saluran cerna. Sedangkan rivaroxaban berhubungan dengan risiko perdarahan urogenital yang lebih tinggi.

Bila dibandingkan antar NOAC, terlepas dari risiko yang sama untuk stroke/SE dan infark miokard, dabigatran dan apixaban berkaitan dengan penurunan risiko yang signifikan untuk MB/CRNMB jika dibandingkan dengan rivaroxaban. Apixaban berkaitan dengan penurunan risiko bermakna untuk pendarahan mayor jika dibandingkan dengan dabigatran dan edoxaban.

Pada analisis subgrup dari segi dosis, NOAC dosis lebih rendah digunakan pada populasi lebih tua (82±9 tahun) dengan skor CHA2DS2-VASc yang lebih tinggi (4±2). Dosis lebih rendah secara keseluruhan tidak memiliki hasil yang jauh berbeda bila dibandingkan dengan VKA.

Akan tetapi, bila rivaroxaban dibandingkan dengan VKA, dosis normal berhubungan dengan risiko infark miokard yang lebih rendah, tetapi dosis yang lebih rendah berhubungan dengan kejadian perdarahan mayor serta MB/CRNBM yang lebih tinggi.

Bila dibandingkan dengan NOAC lainnya, penurunan dosis pada penggunaan apixaban juga dihubungkan dengan mortalitas yang lebih tinggi. Hal ini mungkin juga dipengaruhi keadaan, di mana pengguna apixaban pada studi lebih tua (77±10 tahun), memiliki skor CHA2DS2-VASc (4±2) dan skor HAS-BLED (3±2) yang lebih tinggi dibandingkan pasien pengguna NOAC lain maupun VKA. Selain itu, hal ini juga mungkin dipengaruhi oleh penggunaannya bersamaan dengan digoxin maupun klinis diabetes.

Pada studi ini, perbedaan keputusan klinis tata laksana maupun penggunaan NOAC maupun VKA sulit diketahui dan penggunaan edoxaban di Belgia baru disetujui pada Oktober 2016. Meski demikian, hasil analisis tetap konsisten, dengan 1:1 propensity-score matching (PSM), pendekatan intention-to-treat, serta pembatasan waktu studi bila menjadi 1 Oktober 2016 sampai 1 Januari 2019.

Kelebihan Penelitian

Studi ini merupakan studi kohort nasional pertama pada pasien AF nonvalvular dengan jangka waktu pengamatan yang lama cukup lama, yaitu 6 tahun dengan total 328.796 person-years. Studi ini menggunakan full-population, sehingga dapat mewakili populasi pada negara tersebut dan kemungkin negara barat lainnya dengan kebiasaan hidup dan diet yang hampir sama.

Metode penelitian sudah mencakup multivariate adjustment, dengan analisis sensitivitas semakin memperkuat hasil analisis hasil luaran studi. Selain itu, studi ini turut menyediakan data perbandingan antar NOAC yang digunakan, serta pengaruhnya pada penyesuaian dengan dosis yang lebih rendah. Sampai saat ini, studi ini merupakan studi kohort nasional pertama yang membandingkan edoxaban dengan NOAC lainnya dan VKA sejak izin penggunaanya disetujui.

Limitasi Penelitian

Studi ini memiliki sejumlah limitasi. Pertama, ada potensi coding error dan bias misklasifikasi karena data yang digunakan adalah database sistem kesehatan dan asuransi. Akan tetapi, studi ini berusaha meminimalisir bias dengan melakukan identifikasi diagnosis komorbid dan tata laksana yang sudah diberikan pada pasien.

Selanjutnya, terdapat faktor pengganggu yang sulit diukur/diidentifikasi, seperti gaya hidup (merokok/berat badan) atau nilai laboratorium (seperti fungsi ginjal, INR, kadar hemoglobin). Pada studi, kadar INR dianggap 0 pada HAS BLED dan kadar hemoglobin dianggap rendah dengan adanya transfusi darah. Hal ini juga membuat kesalahan dosis NOAC ataupun time in therapeutic range pengguna VKA sulit diukur pada database kesehatan.

Kemudian, pasien dengan competing treatment indication (seperti emboli paru, AF valvular) sudah disingkirkan sehingga membatasi populasi studi ini. Selanjutnya, apixaban baru dapat digunakan di Belgia pada September 2013 dan edoxaban pada Oktober 2016, sehingga durasi follow up apixaban dan edoxaban tampak lebih singkat daripada jenis NOAC lainnya. Namun, analisis sensitivitas telah mendukung temuan studi.

Kelima, studi ini melaporkan AF-related mortality, tetapi penyebab kematian sebenarnya tidak dapat diidentifikasi. Hal ini dapat memengaruhi perbedaan mortalitas pada berbagai kelompok NOAC.

Keenam, penggunaan antikoagulan dievaluasi berdasarkan dispensing data terhadap inisiasi, diskontinuasi atau pergantian jenis terapi, bukan berdasarkan intake aktual pasien ataupun peresepan dokter sehingga sulit untuk menilai ketaatan terapi yang sebenarnya. Akan tetapi, hasil studi sesuai dengan pendekatan intention-to-treat.

Terakhir, tidak ada data mengenai pasien AF yang sudah mencoba sampel obat NOAC gratis, over-the-counter atau non-reimbursed drug pada database nasional. Ketiga keadaan ini tidak memungkinkan untuk diidentifikasi tanggal pengamatan pada database nasional.

Aplikasi Hasil Penelitian Di Indonesia

Terlepas dari limitasinya, hasil studi ini sudah memberi gambaran umum penggunaan NOAC, seperti dabigatran, rivaroxaban, dan apixaban, dibandingkan VKA, seperti warfarin, maupun antar jenis NOAC sendiri pada kondisi klinis nyata. Dalam pencegahan stroke dan komplikasi emboli pada AF, penerapan NOAC sudah bisa dilakukan di Indonesia meski belum semuanya masuk pada cakupan kesehatan nasional, berbeda dengan VKA (misalnya warfarin).

Penggunaan NOAC memiliki efikasi yang paling baik dalam mengurangi risiko stroke. Dari segi keamanan, NOAC merupakan yang paling aman untuk mencegah kejadian pendarahan yang mengancam nyawa.

Hasil studi ini baru bisa diterapkan pada populasi pasien AF nonvalvular dan bukan pasien gagal ginjal kronis tahap V atau yang sudah menjalani dialisis. Dari segi mortalitas, peningkatan risiko kematian pada penggunaan apixaban dibandingkan dabigatran dan edoxaban perlu diteliti dengan studi lebih lanjut, karena mungkin dipengaruhi oleh usia, komorbid diabetes pada penggunaannya, maupun penggunaanya yang dikombinasi dengan digoxin.