Latar Belakang: Hipertensi arteri pulmonal merupakan penyakit progresif yang melibatkan remodeling progresif dari pembuluh darah pulmonal. Terlepas dari kemajuan terapi, morbiditas maupun mortalitas terkait penyakit ini masih tetap tinggi. Sotatercept merupakan protein fusion yang bertindak sebagai perangkap aktivin maupun faktor-faktor diferensiasi pertumbuhan yang terlibat pada hipertensi arteri pulmonal.

Metode: Penelitian dilakukan multisenter, buta-ganda, uji fase 3, terhadap pasien hipertensi arteri pulmonal dewasa (WHO kelas fungsional II atau III) yang sedang mendapat terapi standar (stable background therapy). Subjek dialokasikan secara acak untuk mendapatkan sotatercept subkutan (dosis awal 0,3 mg/kgBB yang dititrasi hingga mencapai target 0,7 mg/kgBB), atau mendapat plasebo setiap 3 minggu.

Luaran primer adalah perubahan 6-minute walk distance, sejak baseline hingga minggu ke-24. Luaran sekunder terdapat 9 yang diuji menurut urutan sebagai berikut: perbaikan multikomponen, perubahan pada resistensi pembuluh darah pulmonal, perubahan pada kadar N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, perbaikan pada kelas fungsional WHO, time to death atau perburukan klinis, skor risiko French, serta perubahan skor pulmonary arterial hypertension-symptoms and impact (PAH-SYMPACT) yang terdiri dari physical impact, cardiopulmonary symptom, dan cognitive-emotional impact.

Semua luaran sekunder tersebut diperiksa dari awal hingga minggu ke-24, kecuali time to death atau perburukan klinis yang hanya diperiksa saat pasien melengkapi kunjungan terakhir pada minggu ke-24.

Hasil: Sejumlah 163 pasien mendapat sotatercept dan 160 mendapatkan plasebo. Median perubahan 6-minute walk distance dari baseline hingga minggu ke-24 sebesar 34,4 m (95%CI 33‒35,5 meter) pada grup sotatercept, sementara  1 m (95%CI -0,3‒3,5 meter) pada grup plasebo.

Perbedaan estimasi Hodges-Lehmann di antara grup sotatercept dengan plasebo sejak baseline hingga minggu ke-24 sebesar 40,8 m (95%CI 27,5‒54,1; p<0,001).

Hasil luaran sekunder, 8 uji mengalami perbaikan signifikan pada grup sotatercept daripada plasebo. Namun, tidak demikian pada PAH-SYMPACT cognitive-emotional impacts domain score.

Efek samping dilaporkan lebih banyak pada grup sotatercept daripada plasebo, yang terdiri dari epistaksis, pusing, telangiektasia, peningkatan kadar hemoglobin, trombositopenia, dan peningkatan tekanan darah.

Kesimpulan: Pada pasien hipertensi arteri pulmonal yang stabil dan sedang mendapatkan terapi standar, penambahan sotatercept dapat menghasilkan perbaikan yang lebih baik pada kapasitas latihan (seperti yang ditunjukkan oleh tes 6-minute walk) jika dibandingkan dengan plasebo.

Ulasan Alomedika

Hipertensi arteri pulmonal ditandai dengan remodeling progresif arteri-arteri kecil pulmonal, yang mengalami penyempitan lumen secara progresif. Kondisi ini menimbulkan peningkatan tekanan arteri pulmonal, yang dapat berakhir pada gagal ventrikel kanan dan kematian.

Obat hipertensi arteri pulmonal yang tersedia saat ini meliputi fosfodiesterase-5 inhibitor, antagonis reseptor endotelin, dan soluble guanylate cyclase stimulator yang menargetkan prostacyclin pathway. Namun, pada dekade terakhir, data menunjukkan bahwa terapi standar tersebut tidak memperbaiki angka kesintasan pasien penyakit ini secara substansial.

Penelitian terkini menggarisbawahi peran perubahan transduksi sinyal dari transforming growth factor ß (TGF- ß) termasuk bone morphogenetic protein receptor type II, activin receptor type IIA (ActRIIA), ActRIIA ligands activin A, Activin B, growth differentiation factor 8 (GDF8), dan GDF11 pada mekanisme pulmonary vascular remodeling  pasien hipertensi arteri pulmonal.

Sotatercept merupakan protein fusion pertama di kelasnya yang terdiri dari Fc domain human ActRIIA, yang berperan sebagai ligand trap untuk anggota TGF- ß. Pemberian sotatercept dapat menginhibisi proliferasi sel, meningkatkan apoptosis, dan mengurangi inflamasi pada dinding pembuluh darah.

Sotatercept diharapkan dapat berkontribusi pada proses reversing remodeling maupun restorasi patensi pembuluh darah. Penelitian ini bertujuan untuk menginvestigasi efikasi, keselamatan, dan profil kejadian merugikan dari pemberian sotarcept pada pasien hipertensi arteri pulmonal.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini merupakan uji klinik fase 3, multisenter, buta-ganda, acak, kontrol-plasebo. Pasien dewasa hipertensi arteri pulmonal kelas fungsional II dan III WHO, sedang mendapatkan terapi standar stabil (monoterapi, double,  ataupun triple terapi dari 3 golongan obat standar saat ini) akan dialokasikan secara acak dengan rasio 1:1, untuk mendapatkan sotatercept atau plasebo.

Keselamatan dan efikasi obat intervensi diperiksa saat permulaan inklusi, dan setiap 3 minggu hingga minggu ke-24 pemberian obat. Kejadian merugikan diamati sejak awal hingga hari ke-56 dari dosis terakhir pemberian sotatercept atau plasebo.

Jumlah sampel ditentukan berdasarkan estimasi treatment effect dari uji klinik fase 2 sebelumnya. Semua analisis efikasi dilakukan dalam intention-to-treat population. Prespecified analysis luaran primer menggunakan aligned-rank stratified Wilcoxon test dengan faktor-faktor randomisasi sebagai strata. Hodges-Lehmann location-shift digunakan untuk menghitung estimasi perbedaan kedua grup bersama dengan 95% confidence interval.

Luaran primer penelitian ini ialah perubahan pada 6-minute walk distance sejak baseline hingga minggu ke-24. Sementara luaran sekunder terdiri dari 9 penilaian.

Ulasan Hasil Penelitian

Dari total 434 pasien yang diskrining, sejumlah 323 memenuhi syarat untuk randomisasi (163 grup sotatercept vs 160 grup plasebo). Karakteristik demografi dan klinis pasien pada kedua grup serupa.

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa penambahan sotatercept pada terapi standar awal pasien hipertensi arteri pulmonal dapat meningkatkan kapasitas latihan, seperti yang ditunjukkan oleh hasil tes 6-minute-walk distance. Peningkatan pula tampak pada perbaikan resistensi vaskuler pulmonal, kelas fungsional WHO kadar serum NT-proBNP, risiko kematian yang diuji melalui French risk model dan Physical Impacts and Cardiopulmonary Symptoms domain scores (PAH-SYMPACT quality of life tool).

Manfaat sotatercept pada tes 6-minute-walk distance ditemukan pula pada analisis subgrup termasuk pada pasien yang mendapat triple therapy standar (triple therapy merupakan terapi standar maksimum yang dapat diberikan pada pasien hipertensi arteri pulmonal saat ini). Efikasi sotatercept pada multikomponen klinis (seperti 6-minute walk distance, NT-proBNP, kelas fungsional WHO) dikaitkan dengan penurunan >50% risiko relatif kematian.

Di akhir masa studi, risiko kematian atau kejadian perburukan klinis non-fatal ditemukan 84% lebih rendah pada grup sotatercept daripada grup plasebo.

Profil keselamatan sotatercept konsisten dengan hasil percobaan fase 2 PULSAR, dimana efek samping yang paling banyak dilaporkan ialah telangiektasia dan pendarahan (didominasi oleh epistaksis dan pendarahan gusi), trombositopenia dalam kondisi ringan. Kejadian merugikan lain yang banyak ditemukan pada sotatercept daripada plasebo meliputi pusing, peningkatan kadar hemoglobin, trombositopenia, dan peningkatan tekanan darah.

Peningkatan kadar hemoglobin yang banyak ditemukan pada grup sotatercept dilaporkan dapat diperbaiki melalui interupsi dosis atau penurunan dosis dan tidak berkaitan dengan diskontinu terapi. Kejadian merugikan serius ditemukan lebih rendah pada grup sotatercept daripada grup plasebo (14,1% vs 22,5%), tetapi hanya 1,2% yang berkaitan dengan sotatercept. Masih dibutuhkan studi lanjutan untuk mengevaluasi insidens dan relevansi klinis telangiektasia pada terapi sotatercept dengan durasi yang lebih lama dari penelitian saat ini.

Kelebihan Penelitian

Metode penelitian yang telah menerapkan metode acak buta-ganda, kontrol-plasebo, multisenter, yang dilengkapi dengan penilaian sensitivitas analisis dengan intention-to-treat population merupakan kekuatan pada studi ini.

Luaran primer toleransi latihan secara klinis signifikan untuk pasien dengan hipertensi pulmonal. Namun, diperlukan penelitian lebih lanjut dengan luaran yang lebih penting, yaitu penurunan angka dan durasi rawat inap, serta penurunan mortalitas.

Limitasi Penelitian

Limitasi penelitian ini terletak pada sejumlah hal. Pertama, generalitas hasil studi ini hanya terbatas pada populasi hipertensi arteri pulmonal kelas fungsional II dan III saja. Adapun pasien hipertensi arteri pulmonal yang berkaitan dengan penyakit jaringan ikat, penyakit jantung kongenital, atau yang berkaitan dengan penggunaan obat atau toksin masih underrepresented sebagai grup minoritas. Demikian pula dengan pasien hipertensi arteri pulmonal yang berada di luar kawasan Amerika Utara dan Eropa.

Selain itu, hanya pasien dengan baseline pulmonary vascular resistance value sedikitnya 400 dyn.sec.cm−5  (≥5 Wood units) yang diikutsertakan pada studi ini. Hal ini tidak merefleksikan definisi hemodinamik hipertensi arteri pulmonal pada pedoman terkini dari European Society of Cardiology-European Respiratory Society (diperbaharui tahun 2022).

Kedua, dampak kepentingan klinis dari perbaikan skor PAH-SYMPACT physical impacts and cardiopulmonary symptoms domain masih belum diketahui, karena hal tersebut belum tervalidasi dengan baik pada pasien hipertensi arteri pulmonal.

Ketiga, ada potensi bias unblinding terhadap penilaian efek samping merugikan, seperti telangiektasi atau perubahan hematologi. Lagipula, median treatment period yang hanya 7,5 bulan pada studi ini tidak dapat merepresentasikan pengamatan keselamatan jangka panjang.

Keempat, penelitian ini belum didesain dengan adekuat untuk penilaian efek sotatercept terhadap aspek mortalitas. Selain itu, penelitian ini didanai oleh sponsor dan belum dilakukan analisis data secara independen. Tempat center percobaan ditentukan oleh pihak sponsor termasuk melakukan pemantauan pelaksanaan percobaannya.

Aplikasi Hasil Penelitian Di Indonesia

Hasil penelitian ini belum dapat diaplikasikan di Indonesia saat ini, mengingat sotatercept belum disahkan oleh BPOM dan belum tersedia pula di negara kita untuk terapi pasien hipertensi arteri pulmonal.

Hasil penelitian yang ada telah menunjukkan manfaat sotatercept untuk perbaikan kapasitas latihan pada pasien hipertensi arteri pulmonal kelas fungsional WHO II dan III, dengan efek samping pendarahan ringan, telangiektasia, trombositopenia dan peningkatan tekanan darah.