Desain: Tinjauan sistematik dan meta-analisis.

Sumber Data: Pencarian dilakukan pada basis data PubMed, Cochrane library, EMBASE, dan Science Citation Index Expanded hingga tanggal publikasi Desember 2015. Hanya uji klinis acak terkontrol (RCT) yang diikutsertakan.

Luaran: Peneliti menghitung luaran klinis (all-cause mortality, bleeding-related mortality, upper gastrointestinal bleeding) dan juga luaran hemodinamik (reduksi hepatic venous pressure/ HPVG, haemodynamic response rate, post-treatment arterial blood pressure atau mean arterial pressure), dan juga efek samping.

Hasil: Total sebanyak 12 RCT yang dianalisis. Tujuh RCT mengevaluasi luaran hemodinamik yang membandingkan antara carvedilol dengan propranolol menunjukkan bahwa carvedilol berhubungan dengan reduksi HPVG yang lebih besar dalam 6 bulan  tanpa disertai reduksi bermakna MAP daripada propranolol. Tiga RCT mengevaluasi perbedaan luaran klinis antara carvedilol dengan endoscopic variceal band ligation (EVL) menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan bermakna baik untuk mortalitas maupun perdarahan varises di antara keduanya.

Satu RCT membandingkan luaran klinis carvedilol dengan nadolol plus isosorbide-5-mononitrate (ISMN) menunjukkan tidak ada perbedaan bermakna baik pada mortalitas ataupun perdarahan antar keduanya. Satu RCT membandingkan antara carvedilol dengan nebivolol memperlihatkan bahwa ada penurunan HPVG yang lebih besar dalam 14 hari di grup carvedilol.

Kesimpulan: Carvedilol mungkin lebih efektif untuk menurunkan HPVG jika dibandingkan dengan propranolol atau nebivolol dan tampaknya sama efektifnya dengan EVL atau regimen nadolol plus ISMN dalam mencegah pendarahan varises. Akan tetapi, secara keseluruhan kualitas bukti yang ada masih rendah. Diperlukan lebih banyak studi RCT berskala luas sebelum kita dapat mengambil kesimpulan yang tegas.

Ulasan Alomedika

Perdarahan varises akut merupakan komplikasi yang paling ditakutkan sekaligus yang paling berbahaya pada pasien sirosis hepatis. Carvedilol telah diperkirakan bermanfaat dalam menurunkan HPVG pada pasien sirosis dengan memblokade reseptor beta maupun alfa, serta mengurangi resistensi intrahepatik. Oleh sebab itu, studi ini bertujuan untuk memeriksa efek carvedilol terhadap luaran klinis maupun hemodinamik pasien sirosis dengan hipertensi portal.

Ulasan Metode Penelitian

Peneliti hanya mengikutsertakan data RCT yang relevan dari pencarian pada basis data PubMed, Cochrane library, EMBASE, dan Science Citation Index Expanded hingga tanggal publikasi Desember 2015. Luaran primer yang diukur adalah all-cause mortality, bleeding-related mortality, dan perdarahan saluran gastrointestinal bagian atas. Luaran sekunder yang dievaluasi adalah persentase penurunan HVPG, haemodynamic response rate, post-treatment MAP, dan efek samping.

Persentase penurunan HVPG disubkategorikan sebagai akut (dalam 24 jam), jangka pendek (24 jam hingga 6 bulan), dan jangka panjang (>6 bulan). Haemodynamic response rate didefinisikan sebagai reduksi HVPG ≥20% dari baseline atau ≤12 mmHg. Risiko bias diperiksa dengan rekomendasi Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention.

Ulasan Hasil Penelitian

Hasil pencarian dari basis data membuahkan 105 publikasi, namun hanya 12 RCT yang memenuhi kriteria inklusi penelitian.

Carvedilol VS Propranolol:

Dalam hal persentase reduksi HVPG, hasil pooled analisis dari tujuh RCT menemukan bahwa carvedilol berkaitan dengan penurunan HVPG akut dengan mean difference (MD) -8,66, maupun jangka pendek dengan MD-8,49.

Untuk haemodynamic response rate, carvedilol berkaitan dengan haemodynamic response rate yang lebih baik dalam 24 jam (RR 1,67), ataupun dalam rentang waktu 24 jam hingga 6 bulan (RR 1,42).

Analisis post treatment MAP akut maupun jangka pendek tidak menemukan perbedaan bermakna di antara kedua grup intervensi yang dibandingkan. Untuk efek samping juga tidak ditemukan perbedaan bermakna di antara grup intervensi yang dibandingkan.

Carvedilol VS Endoscopic Variceal Band Ligation (EVL):

Ada tiga RCT yang membandingkan carvedilol dengan EVL. Pada pasien sirosis Child-Pugh Kelas A dan B, hasil analisis tidak menemukan perbedaan bermakna di antara kedua grup intervensi dalam hal all-cause mortality, bleeding-related mortality, maupun perdarahan saluran cerna bagian atas. Dalam hal efek samping, partisipan pada kelompok carvedilol dilaporkan mengalami kejadian sensasi napas pendek dan mual lebih banyak.

Carvedilol VS Nadolol plus ISMN:

Hanya ada satu RCT yang membandingkan carvedilol dengan nadolol. Dalam studi ini, ditemukan tidak ada perbedaan bermakna baik dalam hal all-cause mortality, bleeding-related mortality, ataupun perdarahan saluran cerna bagian atas. Akan tetapi, ditemukan lebih sedikit efek samping pada grup carvedilol.

Carvedilol VS Nebivolol:

Hanya ada satu RCT yang membandingkan antara carvedilol dengan nebivolol. Hasil analisis menemukan bahwa carvedilol berkaitan dengan penurunan HVPG jangka pendek yang lebih baik daripada nebivolol maupun dalam haemodynamic response rate. Selain itu, ditemukan pula post-treatment MAP yang lebih baik pada grup carvedilol dalam 24 jam daripada nebivolol. Tidak ditemukan perbedaan bermakna kejadian efek samping di antara kedua grup.

Kelebihan Penelitian

Hingga saat ini, studi ini merupakan yang paling komprehensif dalam mengulas efikasi carvedilol yang dibandingkan dengan Nonselective beta blocker (NSBB) maupun dengan EVL, baik untuk penurunan HVPG maupun dalam haemodynamic response rate. Studi yang dievaluasi dalam meta analisis ini adalah uji klinis acak terkontrol (RCT) yang diambil dari berbagai basis data valid.

Limitasi Penelitian

Sumber data RCT yang relevan dengan tujuan studi masih amat kurang, terutama RCT yang mengulas perbandingan langsung antar intervensi. Meskipun didapatkan ada 12 RCT, jumlah partisipan masih kurang memadai untuk menilai efikasi intervensi.  Selain itu, penilaian kualitas studi RCT yang diikutsertakan pada sintesis kuantitatif mendeteksi 7 RCT dengan unclear risk of bias; 4 RCT high risk; dan hanya 1 RCT dengan low risk.

Aplikasi Hasil Penelitian Di Indonesia

Meskipun carvedilol sudah tersedia di negara kita, hasil studi ini perlu diterjemahkan dengan hati-hati. Menurut meta analisis ini, carvedilol masih belum terbukti superior jika dibandingkan dengan NSBB ataupun EVL untuk tujuan preventif primer ataupun sekunder bagi perdarahan varises esofagus terkait sirosis hepatis. Meski demikian, studi yang diikutkan dalam analisis masih belum memiliki kualitas bukti yang baik. Uji klinis acak terkontrol dengan jumlah sampel lebih besar masih diperlukan sebelum kesimpulan lebih definitif terkait carvedilol dapat diambil.

Pedoman European Association for the study of the Liver (EASL) masih merekomendasikan penggunaan non-selective beta blocker (NSBB) seperti propranolol atau nadolol plus ISMN untuk mencegah perdarahan varises esofagus.