Salah satu implikasi serius dari sindrom nefrotik ialah terjadinya kondisi hiperkoagulabilitas yang meningkatkan risiko kejadian tromboemboli vena (VTE) maupun arteri (ATE). Deep vein thrombosis (DVT) terjadi pada sekitar 15% pasien sindrom nefrotik, sedangkan trombosis vena renal (RVT) dilaporkan pada 25-30% pasien. Risiko terbesar tampak pada pasien dengan subtipe MGN (37%), MPGN (26%), dan MCD (24%).[2]

Sejumlah laporan kasus turut mendeskripsikan adanya kasus infark miokard akut pada pasien yang sudah didiagnosis sindrom nefrotik. Laporan kasus tersebut menemukan adanya trombosis di arteri koroner yang dikonfirmasi dengan angiografi koroner.[3-5]

Hiperkoagulabilitas Pada Sindrom Nefrotik

Pada sindrom nefrotik terjadi kondisi hiperkoagulabilitas karena adanya ketidakseimbangan pada homeostasis koagulasi. Hal ini dilatarbelakangi oleh menurunnya faktor antitrombotik (faktor IX,XI, dan XII) via proteinuria masif dan meningkatnya sintesis faktor protrombotik oleh hepar.[1,2]

Selain itu, pada pasien sindrom nefrotik juga telah dilaporkan terjadi penurunan kadar protein C, protein S, dan aktivitas sistem fibrinolitik. Di sisi lain, hipoalbuminemia turut meningkatkan kadar asam arakidonat bebas dan meningkatkan pembentukan tromboksan A2 oleh trombosit yang berkontribusi pada peningkatan agregasi trombosit. Kondisi hiperagregasi trombosit ini semakin diperburuk oleh hiperkolesterolemia pada sindrom nefrotik.[1,2,4,5]

Pemberian Profilaksis Antikoagulan pada Sindrom Nefrotik

Kondisi hiperkoagulabilitas dan bukti ilmiah yang menunjukkan peningkatan risiko kejadian tromboemboli pada sindrom nefrotik, mengindikasikan perlunya terapi profilaksis. Meski demikian, penting untuk mengetahui apakah seluruh pasien memerlukan profilaksis, serta kapan dan bagaimana cara pemberian antikoagulan pada sindrom nefrotik.[1,2]

Mempertimbangkan Kelompok Pasien Sindrom Nefrotik yang Memerlukan Profilaksis Antikoagulan

Subtipe histologi dari sindrom nefrotik merupakan faktor penting dalam menilai risiko tromboemboli. Data yang tersedia menunjukkan bahwa subtipe membranous glomerulonephritis (MGN) berkaitan dengan risiko kejadian tromboemboli lebih tinggi jika dibandingkan dengan subtipe histologi glomerulonefritis penyebab sindrom nefrotik lain.[2]

Sebuah analisis yang dilakukan pada 1313 pasien glomerulonefritis yang mengalami sindrom nefrotik menemukan bahwa subtipe MGN berhubungan dengan hazard ratio 10,8 untuk kejadian VTE jika dibandingkan dengan IgA nephropathy dan focal segmental glomerulosclerosis (FSGS). Bahkan, terdapat studi observasi yang melaporkan bahwa sebanyak 36% pasien MGN-related nephrotic syndrome mengalami kejadian VTE.[2,6-10]

Meski demikian, subtipe histologi sindrom nefrotik lainnya tetap berkaitan dengan risiko trombosis meski dengan tingkat yang lebih rendah dibandingkan MGN. Penyebab yang perbedaan tingkat risiko tersebut belum diketahui pasti, meskipun diduga terdapat hubungan antara MGN dengan predisposisi genetik, seperti kelainan faktor V Leiden, terhadap risiko tinggi tromboemboli.[2,11-14]

Mempertimbangkan Kapan Sindrom Nefrotik Memerlukan Profilaksis Antikoagulan

Adapun faktor lain yang menjadi pertimbangan untuk memulai pemberian profilaksis antikoagulan pada sindrom nefrotik, yakni kadar serum albumin dan risiko pendarahan.

Serum Albumin:

Hasil studi observasi menunjukkan bahwa serum albumin menjadi prediktor kuat kejadian tromboemboli vena pada sindrom nefrotik. Derajat hipoalbuminemia dipertimbangkan sebagai surrogate marker untuk derajat keparahan ketidakseimbangan faktor protrombotik dan antitrombotik. Studi menunjukkan bahwa hipoalbuminemia < 28 g/dL berhubungan dengan risiko 3,9 kali lipat dan risiko tersebut semakin signifikan jika kadar albumin <22 g/dL pada pasien MGN.[9,10,15]

Hal serupa ditunjukkan pula oleh analisis retrospektif yang menemukan bahwa risiko trombosis naik proporsional bersama-sama dengan penurunan serum albumin, bahkan dimulai sejak penurunan ringan antara 30-39,9 g/dL. Risiko tertinggi ditunjukkan oleh kelompok hipoalbuminemia di bawah 25 g/dL.[16]

Perlu dicatat bahwa bukti yang tersedia saat ini lebih banyak diasosiasikan dengan pasien MGN-related nephrotic syndrome, sehingga ambang batas serum albumin yang dipakai bisa saja berbeda untuk subtipe sindrom nefrotik lainnya.[2]

Risiko Perdarahan:

Selain dari kadar serum albumin, keputusan untuk memulai profilaksis ditentukan pula oleh penilaian risiko perdarahan. Sebagai contoh, jika seorang pasien berisiko tinggi perdarahan, maka berdasarkan rasio benefit-risk, pemberian antikoagulan menjadi tidak favorable terlepas berapa kadar serum albumin. Sebaliknya, jika risiko perdarahan rendah, maka rasio benefit-risk menjadi favorable meskipun hipoalbuminemia masih ringan (misalnya 30 g/dL).[17]

Perlu diketahui bahwa pedoman Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) menyarankan penggunaan GN tools dan Framingham risk score untuk menilai risiko perdarahan sebelum pemberian antikoagulan profilaksis pada sindrom nefrotik.[2,18]

Mempertimbangkan Bagaimana Melakukan Profilaksis Antikoagulan pada Sindrom Nefrotik

Studi retrospektif terhadap 79 pasien sindrom nefrotik, membagi agar 44 pasien mendapat LMWH atau warfarin dengan atau tanpa bridging LMWH dan dibandingkan dengan 35 pasien yang tidak mendapat terapi profilaksis antikoagulan. Studi ini melaporkan bahwa kejadian tromboemboli secara signifikan lebih rendah pada kelompok yang mendapat terapi antikoagulan dibandingkan dengan grup yang tidak mendapat terapi antikoagulan.[19]

Sebaliknya, hasil agak berbeda dilaporkan sebuah tinjauan sistematik yang mengevaluasi hasil dari 5 studi kohort dan melibatkan 414 partisipan. Meski studi ini menunjukkan bahwa pemberian profilaksis antikoagulan efektif dalam menurunkan kejadian tromboemboli vena pada pasien sindrom nefrotik, ketika dibandingkan dengan kelompok tanpa profilaksis, hasilnya tidak menunjukkan perbedaan bermakna untuk pencegahan emboli paru maupun trombosis lain.

Di lain pihak, tinjauan ini menemukan risiko perdarahan yang cenderung meningkat pada pasien yang mendapat profilaksis antikoagulan. Secara keseluruhan, temuan dari studi ini masih lemah dan tidak konklusif karena hanya didasarkan pada sedikit studi observasional dengan risiko bias tinggi dan tanpa uji acak terkontrol.[20]

Belum ada bukti yang jelas pula mengenai pilihan antikoagulan yang terbaik. Untuk saat ini pilihan antikoagulan yang tersedia meliputi warfarin, low-molecular weight heparin (LMWH), dan direct oral anticoagulant (DOAC) seperti apixaban. Beberapa bukti ilmiah telah mengindikasikan bahwa DOAC efektif mencegah kejadian tromboemboli dan memiliki profil risiko perdarahan yang lebih baik, tetapi uji klinis lebih lanjut masih diperlukan untuk memastikan hasil tersebut.[21-23]

Mempertimbangkan Dosis Profilaksis Antikoagulan pada Sindrom Nefrotik

Belum ada konsensus terkait rekomendasi dosis optimal untuk profilaksis antikoagulan pada sindrom nefrotik. Data klinis yang tersedia masih amat terbatas.

Pedoman KDIGO juga belum menyebutkan secara gamblang mengenai pilihan antikoagulan terbaik dan berapa dosis yang dianjurkan. KDIGO hanya menyebutkan secara general bahwa antikoagulan dosis rendah, seperti unfractionated heparin 5000 IU 2 kali sehari subkutan, dapat digunakan sebagai antikoagulan profilaksis saat ada situasi peningkatan risiko transien.

Sementara itu, heparin dan bridging warfarin dosis penuh bisa dipertimbangkan jika ada kejadian tromboemboli. Meski demikian, KDIGO sendiri juga mengakui masih terbatasnya uji klinis acak terkontrol yang tersedia untuk mendukung rekomendasi tersebut.[18]

Mempertimbangkan Durasi Terapi Profilaksis Antikoagulan pada Sindrom Nefrotik

Dengan masih terbatasnya bukti yang tersedia, durasi optimal terapi profilaksis antikoagulan pada pasien sindrom nefrotik masih belum jelas. Pedoman KDIGO hanya menyebutkan durasi terapi pada kasus di mana kejadian tromboemboli sudah terjadi, yang mana antikoagulan digunakan digunakan selama 6-12 bulan atau selama durasi mengalami sindrom nefrotik.[18]

Rekomendasi Profilaksis Antikoagulan pada Sindrom Nefrotik Menurut Pedoman Klinis

Pedoman Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) tahun 2021 merekomendasikan pemberian profilaksis antikoagulan jika serum albumin <20-25 g/dL disertai dengan:

• Proteinuria >10 g/hari
• Indeks massa tubuh (IMT) >35 kg/m²

• Predisposisi genetik untuk mengalami tromboembolisme
• Gagal jantung dengan NYHA III atau IV
• Riwayat pembedahan ortopedi atau abdomen baru-baru ini
• Imobilisasi berkepanjangan

Kontraindikasi penggunaan profilaksis antikoagulan menurut KDIGO adalah:

• Preferensi pasien
• Kesulitan mengikuti regimen terapi
• Bleeding diathesis
• Lesi saraf pusat yang sangat berisiko perdarahan
• Kelainan genetik yang memengaruhi metabolisme atau efikasi warfarin
• Frailty
• Riwayat perdarahan gastrointestinal.

Dalam pedomannya, KDIGO mencatat masih kurangnya bukti ilmiah berbasis uji klini adekuat mengenai penggunaan antikoagulan pada pasien sindrom nefrotik.[18]

Kesimpulan

Secara patofisiologi maupun data penelitian, sindrom nefrotik akan meningkatkan risiko kejadian tromboemboli vena dan arteri. Oleh karenanya, pemberian terapi profilaksis antikoagulan dianggap akan bermanfaat pada pasien sindrom nefrotik.

Pedoman Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) menyarankan memulai terapi profilaksis antikoagulan pada pasien dengan serum albumin di bawah 20 hingga 25 g/dL yang disertai proteinuria > 10 g/hari, indeks massa tubuh > 35 kg/m², predisposisi genetik untuk tromboemboli, gagal jantung NYHA III atau IV, pembedahan ortopedi atau abdomen baru-baru ini, atau imobilisasi yang berkepanjangan.

Meski demikian, perlu diketahui bahwa kendati sudah dianjurkan dalam pedoman klinis, di masa depan masih dibutuhkan tambahan data dari uji klinis acak terkontrol (RCT) terhadap pasien sindrom nefrotik untuk melengkapi rekomendasi terapi profilaksis antikoagulan bagi pasien sindrom nefrotik.

 

 

Direvisi oleh: dr. Bedry Qintha