Gliklazid mempunyai afinitas yang tinggi, selektivitas yang kuat, dan ikatan yang reversibel dengan kanal kalium sensitif adenosine triphosphate (ATP)/ATP sensitive potassium channel sel beta. Akan tetapi, memiliki afinitas yang rendah dengan kanal kalium sensitif ATP/ATP sensitive potassium channel kardiovaskular.

Sekresi insulin fase pertama dan kedua meningkat dengan pemberian gliklazid, di mana  peningkatan yang signifikan terjadi setelah adanya stimulasi makanan atau glukosa. Peningkatan insulin postprandial dan sekresi C–peptide bertahan setelah 2 tahun pengobatan.[1]

Pelepasan insulin terjadi ketika gliklazid berikatan dengan reseptor sulfonil urea (SUR1) sel beta pankreas. Ikatan gliklazid dengan SUR1 akan menutup kanal kalium sensitif ATP, sehingga efluks kalium menurun dan terjadi depolarisasi sel β. Hal ini akan membuka voltage–dependent calcium channel di sel beta dan mengaktivasi kalmodulin. Aktivasi tersebut akan menyebabkan eksositosis granula sekretori yang mengandung insulin.[20]

Selain itu, gliklazid juga memiliki efek ekstrapankreas dengan mengurangi pengambilan insulin endogen di hepar, mengurangi produksi glukosa hati, meningkatkan sensitivitas jaringan perifer terhadap insulin, serta meningkatkan pembersihan glukosa dan sintesis glikogen otot rangka.[18,19]

Pada dosis terapi normal, gliklazid mempunyai efek–efek hemovaskular seperti menghambat agregasi dan adhesi trombosit dengan menurunkan aktivitas betatromboglobulin dan tromboksan B2 serta meningkatkan aktivitas fibrinolitik endotel dengan meningkatkan aktivitas tissue plasminogen activator (tPA).

Gliklazid juga memiliki sifat antioksidan, seperti menurunkan peroksida lipid plasma dan peningkatan aktivitas superoksida dismutase eritrosit, dan menghambat peningkatan adhesi monosit terhadap sel endotel pada studi in vitro.[1,18,19]

Farmakokinetik

Aspek farmakokinetik meliputi absorpsi di saluran cerna, metabolisme di hepar oleh sitokrom P450, distribusi, dan eliminasi.

Absorpsi

Gliklazid diabsorpsi oleh saluran pencernaan dengan baik dan cepat. Asupan makanan tidak mempengaruhi kecepatan atau tingkat penyerapan. Kadar plasma mencapai konsentrasi maksimum dalam 2–6 jam, kemudian mencapai kurva berbentuk plato atau melandai dari jam ke–6 sampai ke–12. Variabilitas antar individu rendah.[1]

Hubungan antara dosis yang diberikan (hingga dosis 120 mg) dan area di bawah kurva konsentrasi obat–waktu (area under the concentration time curve) bersifat linier. Hal ini berarti dosis yang lebih besar dari 120 mg tidak akan meningkatkan area di bawah kurva konsentrasi obat–waktu.[21]

Metabolisme

Metabolisme gliklazid terutama terjadi di hepar dengan reaksi hidroksilasi, N–oksidasi, dan oksidasi menjadi beberapa metabolit inaktif.[22]

Tabel 2. Enzim, Metabolit, dan Reaksi pada Metabolisme Gliclazid

Enzim	Metabolit	Reaksi
Sitokrom P450 2C9	7–Hidroksiglikazid	7–hidroksilasi
Sitokrom P450 2C19	6–Hidroksiglikazid
	Metilhidroksiglikazid

Sumber: dr. William Sumoro, 2020[23]

Kira–kira sebesar 70% dari dosis yang diberikan akan diekskresikan secara perlahan di urin, mencapai dalam puncak 7–10 jam setelah administrasi obat. Metabolit p–karboksi (kira–kira 1% dari konsentrasi plasma) tidak memiliki aktivitas hipoglikemik, tetapi mempunyai aktivitas antitrombotik. Kurang dari 5% yang diekskresikan di urin adalah obat yang tidak mengalami metabolisme.[22,23]

Distribusi

Pada manusia, gliklazid berikatan secara baik (kira–kira 95%) dengan protein plasma. Volume distribusi gliklazid relatif kecil, yang mungkin dapat dijelaskan sebagian karena berikatan dengan protein secara baik.[1,16,24]

Eliminasi

Waktu eliminasi rata–rata adalah 8,1–20,5 jam. Metabolisme gliklazid terutama terjadi di hati dan diekskresikan di urin. Tidak ada metabolit aktif yang terdeteksi pada plasma darah. Metabolit dan konjugatnya terutama dieliminasi melalui ginjal (60–70%) dan feses (10–20%). Tingkat eliminasi gliklazid menurun sedikit seiring dengan pertambahan usia.[1,16,24]

 

 

Direvisi oleh: dr. Felicia Sutarli