Rescue Therapy Methotrexate

Penggunaan kalsium folinat sebagai rescue therapy methotrexate dimulai dalam 24 jam post administrasi dengan kriteria sebagai berikut:

Dosis Dewasa

• Dosis penggunaan secara umum adalah 15 mg (10 mg/m²) setiap 6 jam dalam 10 dosis. Dalam bentuk oral, intravena dan intramuskular. Terapi per oral sebaiknya baru mulai diberikan setelah dosis yang pertama
• Pemberian kalsium folinat diperlukan pada terapi methotrexate diatas 500 mg/m², dan dipertimbangkan pada dosis 100-500 mg/m²

• Pemberian terapi dilanjutkan hingga kadar methotrexate serum <0.05 mikromolar

Delayed excretion dari methotrexate akibat renal insufisiensi, akumulasi pada ruang ketiga (asites, efusi pleura), pH urin yang rendah, dan hidrasi yang tidak adekuat memungkinkan diperlukan dosis kalsium folinat yang lebih tinggi dan durasi yang lebih panjang.

Beberapa hal perlu diperhatikan dalam pemberian kalsium folinat, seperti:

• Monitoring kadar plasma methotrexate dan serum kreatinin dalam 24, 48, dan 72 jam setelah administrasi methotrexate
• Monitoring produksi urine dengan target 2500 mL/24 jam pada 12 jam sebelum dan dalam 36 jam setelah administrasi methotrexate
• Alkalinisasi urin (pH >7.0) sebelum administrasi methotrexate[1,4,8,12-13]

Tabel 2. Pedoman Pemberian Terapi Kalsium Folinat Rescue

Situasi klinis	Temuan laboratoris	Rekomendasi terapi kalsium folinat
Normal methotrexate elimination	Kadar methotrexate serum ≤10µM dalam 24 jam post administrasi, ≤1µM dalam 48 jam, dan <0.2µM dalam 72 jam	15 mg PO, IM, atau IV setiap 6 jam selama 60 jam (10 dosis dimulai 24 jam setelah administrasi methotrexate)
Delayed late methotrexate elimination	Kadar methotrexate serum >0.2µM dalam 72 jam, dan tetap >0.05µM dalam 96 jam post administrasi	Lanjutkan pemberian 15 mg PO, IM, atau IV setiap 6 jam hingga kadar methotrexate<0.05µM
Delayed early methotrexate elimination dan/atau adanya gagal ginjal akut	Kadar methotrexate serum >50µM dalam 24 jam, atau >5µM dalam 48 jam post administrasi atau terdapat peningkatan SK ≥100% dalam 24 jam post administrasi methotrexate	150mg IV setiap 3 jam hingga kadar methotrexate <1µM; selanjutnya 15 mg IV setiap 3 jam hingga kadar methotrexate<0.05µM

Sumber: dr. Vania, 2020[14]

Dosis Anak

• Dosis penggunaan pada anak adalah 15 mg (10mg/m²) setiap 6 jam dalam 10 dosa setelah pemberian methotrexate
• Pada anak-anak diberikan pada terapi methotrexate 100-300 mg/m²

• Tatalaksana lainnya sama dengan pemberian pada dewasa[8]

Overdosis Methotrexate

Pemberian terapi kalsium folinat harus diberikan segera pada kasus overdosis untuk mencapai efektivitas tertinggi, dalam interval 1 jam. Semakin jauh interval dari administrasi antagonis folat dan kalsium folinat, semakin rendah efektivitasnya sebagai antidotum.

Dosis Dewasa dan Anak

Pemberian kalsium folinat disesuaikan dengan kadar serum methotrexate, serum kreatinin dan kecepatan eliminasi methotrexate (sesuai dengan tabel 2).

• 15 mg secara Intravena, kemudian dilanjutkan secara intramuskular setiap 6 jam. Pada kondisi normal methotrexate elimination dan delayed late methotrexate elimination

• Dosis kalsium folinat ditingkatkan menjadi 100 mg/m² IV atau IM setiap 3 jam. Bila didapatkan kenaikan dari serum kreatinin ≥50% di atas baseline dalam 24 jam setelah pemberian methotrexate atau didapatkan kadar methotrexate pada serum ≥5 mikromolar/L

Dosis peningkatan diberikan hingga didapatkan kadar serum methotrexate <0.05 mikromolar/L dan didapatkan perbaikan dari fungsi ginjal.[1,4,8,13,17-18]

Anemia Megaloblastik akibat Defisiensi Asam Folat

Kalsium folinat dapat diberikan sebagai terapi untuk anemia megaloblastik yang disebabkan oleh defisiensi asam folat.

Terapi dapat diberikan secara peroral, intravena, dan intramuskular.

• Dosis penggunaan per oral adalah 15 mg, 1 kali sehari
• Dosis penggunaan intravena dan intramuskular tidak lebih dari 1 mg/hari. Tatalaksana pemberian pada anak sama dengan dewasa
• Pemberian secara parenteral dipertimbangkan bila tidak memungkinkan pemberian secara per oral, misalnya terdapat intoleransi saluran pencernaan, mual muntah[1,8,12,17-18]

Terapi Sitotoksik Kombinasi dengan 5-Fluorouracil

Kalsium folinat digunakan secara kombinasi bersama 5-fluorouracil pada dewasa untuk tatalaksana paliatif kanker kolorektal, dengan kriteria sebagai berikut:

Bimonthly Regimen

Kalsium folinat 200 mg/m² IV kontinu selama 2 jam, diikuti 5-fluorouracil  400 mg/m² IV bolus dan dilanjutkan infus kontinu 5-fluorouracil 600 mg/m² selama 22 jam dalam 2 hari berturut, setiap 2 minggu pada hari pertama dan kedua.[4,13-14]

Weekly Regimen

Kalsium folinat 20 mg/m² IV bolus atau 200-500 mg/m² IV kontinu selama 2 jam, dilanjutkan pemberian 5-fluorouracil 500 mg/m² IV bolus pada pertengahan atau akhir dari infus kalsium folinat.[4,13-14]

Monthly Regimen

Kalsium folinat 20 mg/m² IV bolus dilanjutkan dengan pemberian 5-fluorouracil 425 mg/m² atau kalsium folinat 200-500 mg/m² IV kontinu selama 2 jam dilanjutkan 370 mg/m² IV bolus selama 5 hari berturut. Terapi ini dapat diulang dengan interval 4 minggu (28 hari) selama 2 sesi, kemudian selanjutnya dapat diulang dengan interval 4-5 minggu yakni 28-35 hari.[4,13-14]. Terapi dapat ditunda bila didapatkan toksisitas hematologis.[4,13-14]

Antidotum Terapi untuk Antagonis Asam Folat Trimetrexate, Trimethoprime, dan Pyrimethamine

Kalsium folinat digunakan sebagai antidotum pada terapi antagonis asam folat dengan penjelasannya sebagai berikut

Overdosis Antagonis Asam Folat

Pemberian kalsium folinat 5-15 mg per oral sekali sehari. Dosis anak sama dengan dewasa.[17]

Toksisitas Trimetrexate

• Kalsium folinat diberikan setiap hari selama terapi dan dilanjutkan hingga 72 jam post administrasi trimetrexate terakhir
• Profilaksis kalsium folinat diberikan pada pasien yang menerima trimetrexate untuk terapi pneumonia Pneumocystis carinii

• Dosis penggunaan terbagi menjadi intravena dan per oral pada dewasa

  • Intravena: 20 mg/m² dalam 5-10 menit setiap 6 jam dengan dosis total per hari 80 mg/m²

  • Peroral: 4 dosis 20 mg/m² dengan interval yang sama

• Dosis dapat dilakukan penyesuaian bila didapatkan toksisitas hematologis
• Overdosis (dosis trimetrexate lebih dari 90 mg/m²) tanpa terapi kalsium folinat sebelumnya dapat diberikan kalsium folinat 40 mg/m² IV setiap 6 jam dalam 3 hari[4,13,18]

Toksisitas Trimethoprim

• Pemberian kalsium folinat 10 mg/m² secara per oral setiap 6 jam hingga didapatkan perbaikan dari temuan laboratoris darah perifer lengkap[4,13]

Toksisitas Pyrimethamine

Pyrimethamine sering digunakan sebagai profilaksis Pneumocystis pneumonia pada pasien HIV, terapi maupun profilaksis Toxoplasmosis baik pada pasien HIV, pada pasien anak dengan Toxoplasmosis kongenital, dan pada ibu hamil. Berikut penggunaan kalium folinat pada masing-masing terapi pyrimethamine.

Tabel 3. Indikasi dan Dosis Terapi Kalium Folinat sebagai Terapi Antidotum Pyrimethamine

Penyakit	Kombinasi terapi	Dosis kalium folinat
Profilaksis Pneumocystis pneumonia (PCP) pada pasien HIV	Pyrimethamine dan dapson	Dewasa	25 mg per oral setiap minggu
	Pyrimethamine dan atovaquone	Dewasa	10 mg per oral setiap hari
Ensefalitis Toxoplasmosis pada pasien HIV	Pyrimethamine dan sulfadiazine, klindamisin, azitromisin, atau atovaquone	Dewasa	10-25 mg per oral setiap hari dan ditingkatkan hingga 50 mg sekali atau dua kali dalam sehari
	Pyrimethamine dan sulfadiazine	Anak	10-25 mg per oral setiap hari
Primary profilaksis Toxoplamosis	Pyrimethamine dan dapson	Dewasa	25 mg per oral setiap minggu
		Anak	5 mg per oral setiap 3 hari
	Pyrimethamine dan atovaquone	Dewasa	10 mg per oral setiap hari
		Anak	5 mg per oral setiap 3 hari
Secondary profilaksis Toxoplamosis	Pyrimethamine dan sulfadiazine atau klindamisin	Dewasa	10-25 mg per oral setiap hari
		Anak	5 mg per oral setiap 3 hari
Toxoplamosis kongenital	Pyrimethamine dan sulfadiazine	Bayi dan anak	10-20 mg per oral tiga kali dalam seminggu hingga minimal 2 minggu setelah terjadi resolusi dari gejala. Total terapi selama 4-6 minggu.
		Neonatus	10 mg per oral tiga kali dalam seminggu selama 1 tahun
Profilaksis Toxoplamosis pada ibu hamil	Pyrimethamine dan sulfadiazine	Dewasa	10-20 mg per oral setiap hari hingga 1 minggu setelah terapi pyrimethamine

Sumber: dr. Vania, 2020[18]

Keracunan Methanol

Kalsium folinat dapat diberikan pada keracunan methanol dengan dosis 1 mg/kg (50-70 mg dosis dewasa) secara intravena setiap 4-6 jam.[13]