Thrombin memiliki aksi prokoagulan berupa:

• Mengubah fibrinogen menjadi fibrin
• Aktivasi faktor V, VII, dan XI untuk menstimulasi pembentukan thrombin lagi
• Aktivasi faktor XIII untuk stabilisasi fibrin
• Membuat agregasi platelet melalui aktivasi protease activated receptor (PAR) dan Glikoprotein V
• Aktivasi Thrombin Activated Fibrinolysis Inhibitor (TAFI)

Aksi thrombin ini membuat faktor koagulasi lebih diaktivasi lagi, dan sebagai hasilnya bekuan fibrin akan lebih banyak terbentuk. Kemudian, fibrinolisis yang dimediasi oleh plasmin terjadi, diikuti dengan pelepasan fibrin degradation product.[2,5,10,11]

Supresi Fisiologis Jalur Antikoagulan

Pembentukan thrombin pada umumnya diregulasi oleh beberapa mekanisme hemostasis. Namun, pada keadaan hiperkoagulasi dalam DIC, mekanisme kompensasi tidak dapat mengendalikan pembentukan thrombin.

Penurunan Antithrombin

Antithrombin merupakan protease yang menonaktifkan banyak enzim yang berperan pada kaskade koagulasi. Pada pasien DIC, antithrombin plasma berkurang secara signifikan. Hal ini disebabkan karena terjadi peningkatan konsumsi antithrombin, peningkatan elastase (enzim yang mendegradasi antithrombin) akibat teraktivasinya neutrofil, dan hilangnya antithrombin akibat kebocoran pembuluh darah kapiler.[6,12]

Penurunan Protein C dan Protein S

Dalam kondisi normal, protein C diaktivasi oleh thrombin ketika berikatan dengan thrombomodulin pada permukaan sel endotel. Ketika aktif, protein C bersama kofaktornya (protein S), menginaktivasi faktor Va dan faktor VIIIa. Pada DIC, kadar dan fungsi protein C berkurang karena rendahnya kadar zymogen protein C, penurunan ekspresi thrombomodulin pada sel-sel endotel karena adanya sitokin proinflamasi, dan penurunan jumlah protein S yang disebabkan oleh peningkatan ikatan dengan C4b binding protein pada fase akut.[13,14]

Gangguan Fibrinolisis

Fibrin intravaskular yang diproduksi oleh thrombin biasanya dieliminasi melalui proses yang disebut fibrinolisis. Ketika terjadi penumpukan fibrin dan hipoksia jaringan, endotel menstimulasi tissue plasminogen activator (tPA) untuk menginisiasi fibrinolisis. Pada tahap awal, tPA mengubah plasminogen menjadi plasmin. Plasmin yang merupakan preotease serin bertugas untuk menghidrolisis ikatan-ikatan fibrin.

Proses fibrinolisis ini dapat dihambat oleh Plasminogen Activator Inhibitor 1 (PAI-1) yang disekresikan oleh sel-sel endotel. Kadar PAI-1 meningkat pada kondisi DIC yang diinduksi oleh sepsis. Kadar PAI-1 yang tinggi merupakan faktor prediktif prognosis yang buruk pada sepsis berat.[15-17]

Aktivasi Jalur Inflamasi

Mekanisme penting lainnya dalam patofisiologi DIC adalah aktivasi kaskade inflamasi yang dimediasi oleh protein koagulasi aktif. Pada proses koagulasi, protease koagulasi seperti faktor Xa, thrombin, dan fibrin dapat memicu sel-sel endotel untuk mensintesis sitokin proinflamasi. Proses ini dimediasi oleh ikatan antara protease activated receptor (PAR) dengan protease koagulasi.

Sebuah studi menginvestigasi efek proinflamatorik protease koagulasi pada subjek manusia yang diberikan rekombinan faktor VIIa. Pada penelitian tersebut didapatkan peningkatan IL-6 dan IL-8 plasma sebanyak 3-4 kali lipat.

Selain itu, inflamasi juga didapatkan akibat penurunan protein C pada DIC. Protein C teraktivasi ditemukan memiliki efek antiinflamasi melalui penghambatan produksi TNF-α, IL-1β, IL-6 dan IL-8 yang diinduksi oleh endotoksin. Penurunan protein C yang terdapat pada DIC menyebabkan keadaan proinflamasi.

Inflamasi ini kemudian akan mengaktivasi kaskade koagulasi. Dengan demikian, jalur inflamasi dan koagulasi berinteraksi satu sama lain sehingga meningkatkan respon inflamasi dan disregulasi koagulasi sistemik yang lebih hebat lagi.[13,16]

Direvisi oleh: dr. Gabriela Widjaja