Penyebab Renal		Penyebab Ekstrarenal
Genetik	Hypercalciuric hypomagnesemia (mutasi pada CLDN16, CLDN19, CASR, CLCNKB)	Kehilangan Di Gastrointestinal	Inflammatory bowel disease
	Gitelman-like hypomagnesemia (mutasi pada CLCKNB, SLC12A3, BSND, KCNJ10, FYXD2, HNF1B, PCBD1)		Bariatric surgery
	Mitochondrial hypomagnesemia (MT-TI, Sindrom Kearns-Sayre)		Muntah
	Mutasi lainnya: mutasi pada (CNMM2, EGFR, TRPM6, KCNA1, FAM111A)		Keganasan pada traktus gastrointestinal
Obat Nefrotoksik	EGFR inhibitors	Gangguan Absorpsi Gastrointestinal	Inflammatory bowel disease
	Diuretik		Bariatric surgery
	Aminoglikosida		Riwayat reseksi intestinal
	Calcineurin inhibitors		Penurunan intake magnesium (malnutrisi, alkoholisme, diet)
Lainnya	Proteinuria		Penggunaan proton pump inhibitors
	Diuresis osmotik		Hipovitaminosis D
	Asidosis	Lainnya	Refeeding
	Resistensi insulin /diabetes mellitus		Sepsis
	Poliuria/ acute tubular necrosis/ post-obstructive uropathy		Hungry bone syndrome
	Alkoholisme		Pankreatitis Akut
	Hiperaldosterone primer maupun sekunder

Sumber: dr.Eva Naomi, Alomedika, 2024.[1-4]

Gangguan Genetik

Mutasi pada gen CNMM2, EGFR, TRPM6, KCNA1, FAM111A dapat menyebabkan terjadinya hipomagnesemia melalui ekskresi magnesium yang berlebihan dalam urin akibat kegagalan reabsorbsi Mg²⁺ di thick ascending limb (TAL) dari lengkung Henle, dan adanya inhibisi pada kotranspor Na⁺ - K⁺ - 2Cl^- yang mengurangi beda potensial transepitel.[1,3,5]

Sindrom Gitelman merupakan penyebab paling umum Mg²⁺ wasting melalui urin pada hipomagnesemia yang disebabkan oleh kelainan genetik. Pada sindrom Gitelman terjadi mutasi heterozigot terutama pada gen CLCKNB, SLC12A3, BSND, KCNJ10, FYXD2, HNF1B, serta mutasi pada cotransporter Na⁺/Cl^- (SLCC12A3) yang sensitif terhadap thiazide di tubulus kontortus distal.[1-3]

Gangguan Metabolik

Gangguan metabolik yang merupakan kelainan dalam proses metabolisme khususnya karbohidrat seperti diabetes mellitus dapat menyebabkan kondisi hipomagnesemia. Sebuah studi kohort melaporkan prevalensi hipomagnesemia antara 9,1% hingga 47,7% pada pasien yang menderita diabetes melitus tipe 2.

Pada diabetes, tubuh menjadi resisten terhadap insulin sehingga memengaruhi metabolisme magnesium yang berpotensi menyebabkan penurunan kadar magnesium dalam tubuh. Selain itu, kondisi seperti diabetes melitus tipe 2 juga seringkali memiliki risiko yang tinggi untuk mengalami Mg²⁺ wasting melalui urin.[7,8]

Defisiensi Nutrisi

Defisiensi nutrisi dapat menyebabkan hipomagnesemia meskipun identifikasi kondisi hipomagnesemia yang terjadi akibat berkurangnya asupan Mg²⁺ dari makanan sangat sulit, karena hampir semua jenis makanan mengandung Mg²⁺ dalam jumlah yang cukup.[2-4]

Namun, defisiensi Mg²⁺ terkait nutrisi paling sering ditemukan pada dua kondisi klinis berikut, yaitu alkoholisme dan pemberian nutrisi parenteral. Sebanyak 20-25% penderita alkoholisme menderita hipomagnesemia akibat peningkatan ekskresi magnesium melalui ginjal dan akibat adanya kondisi malabsorbsi karena rusaknya lapisan usus akibat konsumsi alkohol yang berlebihan yang menyebabkan penurunan absorbsi magnesium di usus.[1,3,4]

Pemberian nutrisi parenteral dapat menyebabkan hipomagnesemia yang diasosiasikan dengan berbagai kondisi medis yang diderita oleh pasien yang menerima nutrisi parenteral, peningkatan kebutuhan harian Mg²⁺ yang sulit dijelaskan, dan sindrom refeeding.

Pemberian nutrisi parenteral yang berlebihan pada pasien malnutrisi juga dapat mengakibatkan kondisi hiperinsulinemia dan uptake Mg²⁺ yang cepat oleh sel, sehingga terjadi penurunan kadar magnesium dalam darah yang berlebihan.[2,4]

Gastrointestinal Loss

Kondisi umum yang dapat menyebabkan hipomagnesemia melalui gastrointestinal loss atau kehilangan magnesium melalui usus antara lain diare akut atau kronis, malabsorbsi dan steatorea, serta operasi bypass jejunoileal.[1-3]

Kondisi malabsorbsi dan steatorea dapat menyebabkan defisiensi magnesium akibat asam lemak bebas dalam usus yang membentuk fusi dengan Mg²⁺ sehingga magnesium yang diabsorbsi oleh usus menjadi tidak optimal.[1-4]

Kondisi Infeksi dan Inflamasi

Kondisi infeksi dan inflamasi yang terjadi pada tubuh dapat menimbulkan hipomagnesemia melalui peningkatan metabolisme dan aktivitas seluler yang dapat meningkatkan kebutuhan magnesium untuk mendukung fungsi enzim dan reaksi biokimia. Sitokin pro-inflamasi yang mendukung terjadinya inflamasi juga dapat memengaruhi regulasi homeostasis mineral termasuk magnesium.[2-4]

Sebuah studi melaporkan bahwa pasien dengan pankreatitis akut mengalami penurunan serum magnesium yang signifikan hingga menimbulkan kondisi hipomagnesemia dengan p<0.001, yang berarti kondisi pankreatitis akut dapat menyebabkan hipomagnesemia.[9]

Hipomagnesemia yang Diinduksi oleh Obat-obatan

Obat-obatan yang dapat menginduksi hipomagnesemia adalah golongan antibiotik aminoglikosida, golongan diuretik seperti thiazide, obat antineoplastik seperti cisplatin dan cetuximab, inhibitor kalsineurin, dan proton pump inhibitor (PPI).[5,6]

Aminoglikosida menyebabkan hipomagnesemia dengan menstimulasi calcium sensing receptor yang terletak pada membran basolateral TAL. Stimulasi reseptor tersebut menyebabkan terhambatnya transportasi magnesium di segmen tubulus serta transportasi magnesium paraseluler.[5,6]

Hipomagnesemia yang diinduksi oleh obat proton pump inhibitor, seperti pantoprazole, disebabkan oleh penurunan absorbsi magnesium di gastrointestinal akibat penurunan sekresi asam lambung dan perubahan komposisi mikrobiota usus, yang berdampak pada penyerapan nutrisi termasuk magnesium.[5,6]

Terapi diuretik jangka panjang juga dapat menginduksi terjadi kondisi hipomagnesemia melalui peningkatan ekskresi magnesium dengan mengurangi tingkat ekspresi TRPM6 yaitu saluran magnesium di epitel ginjal.[4-6]

Faktor Risiko

Faktor risiko utama termasuk penggunaan obat-obatan seperti diuretik dan PPI, yang dapat mengganggu reabsorpsi magnesium di ginjal dan menurunkan kadar serum. Penyakit kronis seperti diabetes mellitus, juga berperan karena dapat meningkatkan ekskresi magnesium melalui urin.

Kondisi gastrointestinal, seperti penyakit Crohn atau diare kronis, mengganggu penyerapan magnesium di usus. Selain itu, alkoholisme menyebabkan defisiensi magnesium melalui malnutrisi dan efek toksik langsung pada ginjal. Peningkatan kebutuhan tubuh akibat stres metabolik, sepsis, atau luka bakar parah dapat mengakibatkan hipomagnesemia.[3,4,7,9]