Patofisiologi necrotizing enterocolitis (NEC) dapat bersifat multifaktorial di mana studi menunjukkan keterkaitan dengan inflamasi usus yang dapat berkembang menjadi perforasi usus, sepsis dan bahkan kematian.

Hasil pemeriksaan histologi pada usus yang direseksi terlihat usus pada NEC mengalami inflamasi dan kerusakan mukosa yang kemudian berkembang menjadi nekrosis transmural atau gangrene. Kondisi tersebut dapat menyebabkan perforasi usus dan peritonitis. Inflamasi dan nekrosis dapat terjadi pada semua bagian usus, tetapi yang paling sering adalah bagian distal ileum dan proksimal kolon.[1-4]

NEC lebih sering dialami bayi prematur, terutama usia gestasi <35 minggu. Dinding usus pada bayi prematur memiliki barrier yang belum matang dengan junction sel epitel meningkat, lapisan mukus yang mucin,  faktor trefoil berkurang, dan jumlah sel Paneth menurun. Perkembangan usus bayi yang belum sempurna, diikuti faktor risiko yang terjadi saat atau setelah kelahiran, mengakibatkan akuisisi mikrobioma usus bayi.[1-4]