Etiologi kanker penis melibatkan interaksi kompleks antara infeksi, kondisi medis lokal, faktor gaya hidup, dan status imunologis. Infeksi human papillomavirus atau HPV onkogenik diakui sebagai faktor penyebab utama, meskipun ada berbagai faktor risiko lain yang berkontribusi terhadap karsinogenesis.[2,3]

Infeksi HPV, khususnya tipe onkogenik (HPV-16, 18, 31, 33), merupakan faktor etiologi sentral pada >50% kasus karsinoma penis dan 80% lesi prakanker (PeIN). HPV-16 adalah genotipe yang paling dominan, yang ditemukan pada 68.3% kasus HPV-positif. Virus berinteraksi dengan onkogen dan gen supresor tumor (seperti p16, p53, Rb), yang mendorong transformasi maligna.[2,3]

Prevalensi HPV bervariasi berdasarkan subtipe histologis; tertinggi pada karsinoma basaloid (84%), diikuti karsinoma warty-basaloid (75.7%), dan warty (58.7%). Adanya HPV atau ekspresi penanda surrogatnya (seperti p16) berkaitan dengan prognosis yang lebih baik (Hazard Ratio (HR) 0.45-0.61 untuk disease-specific survival), konsisten dengan kanker anus dan kepala-leher.[2,3]