Kemudian, nyamuk ini akan mentransmisikan virus dengue jika menggigit manusia lain, sehingga akan mengalami gejala setelah masa inkubasi rata-rata 4−7 hari (kisaran 3−14 hari). Virus dengue masuk ke dalam peredaran darah dan menginvasi leukosit untuk bereplikasi. Pasien akan berstatus infeksius selama 6−7 hari setelah digigit nyamuk.[1,2]

Leukosit akan merespon viremia dengan mengeluarkan protein cytokines dan interferon, yang bertanggung jawab terhadap timbulnya gejala penyakit seperti demam, flu-like symptoms, dan nyeri otot. Bila replikasi virus bertambah banyak, maka virus dapat masuk ke dalam organ hati dan sumsum tulang.[1,2]

Sel-sel stroma pada sumsum tulang yang terinfeksi akan rusak, sehingga produksi trombosit menurun. Kondisi trombositopenia akan mengganggu proses pembekuan darah dan meningkatkan risiko perdarahan, sehingga DF berlanjut menjadi DHF. Gejala perdarahan mulai tampak pada hari ke-3 atau ke-5 setelah gejala demam timbul, baik berupa petekie, purpura, ekimosis, epistaksis, perdarahan mukosa mulut, hematemesis, melena,  menorrhea, maupun hematuria. [1,2]

Replikasi virus pada hati akan menyebabkan hepatomegali dengan tanda nyeri tekan, tetapi jarang menyebabkan ikterus. Bila penyakit ini berlanjut, maka terjadi pelepasan zat anafilaktosin, histamin, serotonin, serta aktivasi sistem kalikrein yang meningkatkan permeabilitas dinding kapiler. Kemudian terjadi ekstravasasi cairan intra ke ekstra vaskular.[1,2]

Kondisi tersebut mengakibatkan volume darah turun, ditandai dengan penurunan tekanan darah dan penurunan suplai oksigen ke organ dan jaringan. Akral tubuh akan terasa dingin karena peredaran darah lebih diutamakan ke organ-organ vital. Proses ekstravasasi yang berlanjut akan menyebabkan hemokonsentrasi, hipoproteinemia, efusi, dan renjatan, sehingga pasien memasuki fase DSS.[1,2]

Tingkat Keparahan Demam Dengue

Beberapa teori yang menjelaskan tingkat keparahan infeksi virus dengue adalah antibody dependent enhancement, disregulasi sitokin, perubahan profil lipid, dan trombositopenia.

Antibody Dependent Enhancement

Tingkat keparahan DF berdasarkan hipotesis antibody dependent enhancement adalah infeksi virus dengue gejala berat karena kejadian infeksi sekunder. Di mana saat mengalami infeksi primer, sistem imun pasien akan memproduksi antibodi yang dapat mengikat dan menetralisir virus dengue dengan serotipe yang sama pada infeksi sekunder.[4-6]

Nama virus dengue disebut DENV, terdiri dari empat serotipe yaitu DENV-1, DENV-2, DENV-3, dan DENV-4. Jika infeksi sekunder disebabkan serotipe yang berbeda dengan infeksi primer, maka kondisi pasien dapat lebih buruk.[1,2,4,6]

Antibodi primer akan mengikat virus dengue dengan serotipe berbeda, tetapi tidak dapat menetralisir. Hal ini menyebabkan terbentuk kompleks virus-antibodi yang dapat masuk ke dalam sel yang memiliki reseptor Fcγ, seperti monosit, sel makrofag, dan sel dendritik. Replikasi virus akan meningkat dan viremia akan lebih berat.[4-6]

Disregulasi Sitokin

Antibodi virus dengue dapat mempromosikan virus dengue dengan serotipe berbeda  untuk masuk ke sel yang memiliki reseptor Fcγ. Kondisi ini akan mengaktivasi komplemen dan secara cepat memproduksi sitokin-sitokin, seperti tumor necrosis factor alpha (TNF-α) dan interferon gamma (IFN-γ). Sitokin berperan langsung pada sel endotel vaskular yang menyebabkan kebocoran plasma.[4,5]

Selain itu, bagian non-structural protein 1 (NS1) dari virus dengue dilaporkan dapat menginduksi migration inhibitory factor (MIF), yang berperan dalam degradasi glycocalyx dan meningkatkan permeabilitas dari endotel. Sehingga memperberat kebocoran plasma dan menyebabkan kondisi DSS.[4,5]

Perubahan Profil Lipid

Perubahan profil lipid dapat berperan dalam progresifitas terjadinya demam berdarah dengue. Kolesterol diperlukan untuk virus dengue masuk ke dalam sel manusia. High-density lipoproteins (HDL) memiliki efek imunomodulasi, yang dapat meregulasi inflamasi dan melawan hiperaktivitas inflamasi pada demam dengue. Sedangkan low-density lipoprotein (LDL) berhubungan dengan risiko DHF dan kebocoran plasma yang lebih berat.[4,5]

Trombositopenia

Mekanisme trombositopenia akibat DF sampai sekarang masih belum diketahui secara jelas. Namun, terdapat hipotesis peran imunologis yang menjadi dasar terjadinya trombositopenia. Dengue berat umumnya lebih sering ditemukan pada infeksi dengue serotipe DENV-2 dibandingkan serotipe lainnya.  Infeksi serotipe DENV-2 dapat mengaktivasi platelet, dengan bagian NS1 yang berikatan dengan toll-like receptor 4 (TLR4) pada platelet. Aktivasi platelet ini menyebabkan agregasi platelet pada endotelial.[4,5]

Platelet kemudian difagositosis oleh makrofag dan menyebabkan trombositopenia. Kondisi trombositopenia  menyebabkan gejala DHF. Selain itu, NS1 juga ditemukan dapat bereaksi silang dengan platelet dan sel endotel, sehingga terjadi kerusakan sel endotelial dan apoptosis sel.[4,5]