Latar Belakang: WHO merekomendasikan suplementasi kalsium harian 1500–2000 mg, yang terbagi dalam tiga dosis, untuk wanita hamil dalam populasi dengan asupan kalsium harian yang rendah untuk mengurangi risiko preeklampsia. Namun, kompleksnya pengaturan dosis menjadi kendala untuk implementasi hal ini.

Metode: Peneliti melakukan dua uji klinis acak independen terkait suplementasi kalsium di India dan Tanzania, untuk menilai noninferioritas dosis suplementasi kalsium 500 mg/hari dibandingkan dosis 1500 mg/hari. Dalam setiap uji klinis, dua luaran primer adalah preeklampsia dan persalinan preterm, dan margin noninferioritas untuk risiko relatif adalah 1.54 dan 1.16 secara berurutan.

Hasil: Total 11000 wanita hamil nulipara dilibatkan dalam setiap uji klinis. Insiden kumulatif preeklampsia adalah 3.0% dalam grup 500 mg dan 3.6% dalam grup 1500 mg di India (risiko relatif 0.84; confidence interval [CI], 0.68 sampai 1.03). Insiden kumulatif preeklampsia adalah 3.0% dalam grup 500 mg dan 2.7% dalam grup 1500 mg di Tanzania (risiko relatif, 1.10; 95% CI, 0.88 sampai 1.36). Temuan konsisten dengan noninferioritas dosis rendah dalam kedua uji klinis.

Persentase kelahiran hidup yang preterm adalah 11.4% dalam grup 500 mg dan 12.8% dalam grup 1500 mg di India (risiko relatif, 0.89; 95% CI, 0.80 sampai 0.98), yang berada dalam margin noninferioritas 1.16. Di Tanzania, persentasenya secara berurutan adalah 10.4% dan 9.7% (risiko relatif, 1.07; 95% CI, 0.95 sampai 1.21), yang melebihi margin noninferioritas.

Kesimpulan: Dalam kedua uji klinis, suplementasi kalsium dosis rendah bersifat noninferior terhadap suplementasi kalsium dosis tinggi dalam hal risiko preeklampsia. Suplementasi kalsium dosis rendah juga bersifat noninferior terhadap suplementasi kalsium dosis tinggi dalam hal kelahiran hidup preterm di India, tetapi tidak di Tanzania.

Ulasan Alomedika

Hipertensi dalam kehamilan, termasuk preeklampsia, menyebabkan komplikasi pada 2–8% kehamilan dan diperkirakan menyebabkan 45000 kematian maternal setiap tahun. Kondisi ini juga dikaitkan dengan peningkatan risiko persalinan preterm. Oleh sebab itu, strategi untuk mencegah hipertensi dalam kehamilan diperlukan untuk mengurangi kematian maternal maupun neonatus.

Suplementasi kalsium dalam kehamilan telah direkomendasikan WHO sejak 2011 untuk mengurangi risiko preeklampsia pada populasi dengan diet rendah kalsium. Studi klinis sebelumnya memang menunjukkan bahwa dosis suplementasi kalsium minimal 1000 mg/hari bisa mengurangi risiko preeklampsia dan persalinan preterm secara signifikan. Namun, terdapat kendala implementasi pada kondisi nyata, karena masalah biaya dan kompleksnya pemberian.

Studi klinis lain yang mempelajari dosis suplementasi kalsium lebih rendah (<1000 mg/hari) untuk mengurangi risiko preeklampsia masih berskala kecil. Oleh sebab itu, penelitian ini dilakukan untuk mengevaluasi suplementasi kalsium dosis rendah pada jumlah sampel yang lebih besar, terutama untuk membandingkan apakah efikasinya sebanding dengan dosis yang lebih tinggi.

Ulasan Metode Penelitian

Peneliti melakukan dua uji klinis terpisah, yakni di India dan di Tanzania. Kedua uji klinis merupakan uji klinis acak, grup paralel, buta ganda, dan noninferior, yang bertujuan untuk membandingkan efek kalsium dosis rendah dan tinggi pada wanita hamil nulipara. Metode kedua uji klinis dibuat mirip tetapi dianalisis terpisah.

Partisipan adalah wanita hamil nulipara yang berusia ≥18 tahun dan yang memiliki usia gestasi <20 minggu, yang tinggal di area penelitian hingga 6 minggu postpartum. Wanita dieksklusikan jika memiliki riwayat atau tanda dan gejala batu ginjal, riwayat gangguan paratiroid, riwayat operasi tiroidektomi, atau penyakit yang memerlukan terapi digoxin, phenytoin, atau tetracycline.

Intervensi acak berupa pemberian kalsium 500 mg/hari atau 1000 mg/hari, yang diminum oral setiap hari hingga persalinan. Di India, vitamin D3 direkomendasikan untuk diberikan bersama kalsium, sehingga vitamin D3 diberikan pada kedua grup intervensi. Di Tanzania, vitamin D3 tidak diberikan.

Kepatuhan minum suplementasi dinilai dari jumlah tablet yang tersisa. Semua tablet (kalsium maupun plasebo) dibuat identik. Asupan makanan harian partisipan dinilai dengan metode 24-hour diet recall. Semua partisipan melakukan visit follow-up setiap bulan selama hamil, saat persalinan, dan 6 minggu postpartum.

Luaran primer yang dinilai adalah preeklampsia dan persalinan preterm. Preeklampsia maupun persalinan preterm telah didefinisikan dengan jelas kriteria diagnosisnya oleh peneliti sebelum penelitian dimulai. Luaran sekunder adalah hipertensi gestasional, preeklampsia parah, kematian terkait kehamilan, kematian fetus, stillbirth, berat badan lahir rendah (BBLR), dan small-for-gestational-age, serta kematian bayi sebelum usia 42 hari. Semua kriteria diagnosis telah didefinisikan dengan jelas.

Luaran keamanan adalah hospitalisasi maternal (kecuali hospitalisasi untuk persalinan) dan ada tidaknya anemia parah pada trimester ketiga (hemoglobin <7.0 g/dL).

Analisis primer dilakukan dengan prinsip intention-to-treat, tetapi analisis dengan prinsip per-protokol juga dilakukan.

Ulasan Hasil Penelitian

Sebanyak 11000 wanita hamil nulipara dilibatkan dalam masing-masing uji klinis. Karakteristik baseline semua grup tampak seimbang. Mayoritas partisipan berusia 18–24 tahun. Persentase partisipan dengan asupan kalsium harian <800 mg adalah 87% di India dan 67% di Tanzania.

Untuk luaran primer, insiden kumulatif preeklampsia adalah 3.0% dalam grup 500 mg dan 3.6% dalam grup 1500 mg di India (risiko relatif 0.84). Sementara itu, insiden kumulatif preeklampsia adalah 3.0% dalam grup 500 mg dan 2.7% dalam grup 1500 mg di Tanzania (risiko relatif, 1.10). Temuan konsisten dengan noninferioritas dosis rendah dalam kedua uji klinis.

Persentase kelahiran hidup preterm adalah 11.4% dalam grup 500 mg dan 12.8% dalam grup 1500 mg di India (risiko relatif, 0.89), yang ada dalam margin noninferioritas 1.16. Di Tanzania, persentasenya secara berurutan adalah 10.4% dan 9.7% (risiko relatif, 1.07), yang melebihi margin noninferioritas.

Suplementasi kalsium dosis rendah bersifat noninferior terhadap suplementasi kalsium dosis tinggi dalam hal risiko preeklampsia, baik di India maupun Tanzania. Kalsium dosis rendah juga bersifat noninferior terhadap kalsium dosis tinggi dalam hal kelahiran hidup preterm di India, tetapi tidak di Tanzania.

Dalam hal luaran sekunder dan luaran keamanan, tidak ada bukti bahwa suplementasi kalsium dosis tinggi (1500 mg/hari) lebih baik daripada dosis rendah (500 mg/hari).

Kelebihan Penelitian

Penelitian ini menggunakan desain uji klinis acak buta ganda yang baik untuk menilai efikasi dan keamanan suatu intervensi, termasuk untuk membandingkannya dengan intervensi lain. Penelitian ini juga menggunakan jumlah sampel yang besar (11000 partisipan di masing-masing studi, sebanyak dua studi) sehingga hasilnya cukup kuat untuk membuktikan noninferioritas kalsium dosis rendah terhadap kalsium dosis tinggi.

Studi sudah menjalani proses blinding dan randomisasi, sehingga mengurangi risiko bias. Kepatuhan pasien menggunakan obat juga sudah diperhitungkan. Luaran primer yang dinilai juga bermakna secara klinis, yaitu insiden preeklampsia dan persalinan preterm. Selain itu, luaran primer maupun luaran sekunder sudah didefinisikan sejak awal dengan jelas kriteria diagnosisnya.

Limitasi Penelitian

Ada beberapa limitasi dalam penelitian ini. Pertama, penelitian menggunakan estimasi usia gestasi berdasarkan perhitungan periode menstruasi terakhir yang dilaporkan partisipan dan berdasarkan USG. Peneliti tidak bisa menyingkirkan kemungkinan kekeliruan estimasi dan misklasifikasi persalinan preterm.

Asupan makanan harian partisipan diestimasi dengan metode 24-hour diet recall, yang berisiko keliru karena adanya variasi diet harian. Namun, data menunjukkan bahwa partisipan memang termasuk dalam populasi berdiet rendah kalsium.

Penelitian hanya melibatkan wanita hamil nulipara karena tingginya risiko preeklampsia pada wanita hamil nulipara. Akibatnya, mayoritas partisipan berusia muda dan berisiko rendah hipertensi kronis. Interpretasi hasil penelitian ini ke populasi wanita hamil lain harus dilakukan secara hati-hati.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa suplementasi kalsium dosis rendah (500 mg/hari) ternyata bersifat noninferior terhadap suplementasi kalsium dosis tinggi (1500 mg/hari) dalam hal mengurangi risiko preeklampsia. Mengingat penelitian ini (mencakup dua uji klinis) dilakukan di negara berkembang pada populasi yang berpola diet rendah kalsium, maka hasil penelitian ini dapat turut diterapkan di Indonesia.

Indonesia telah dilaporkan sebagai salah satu negara dengan asupan kalsium harian yang rendah, termasuk pada ibu hamil. Oleh sebab itu, pemberian suplementasi kalsium dianjurkan untuk mengurangi risiko preeklampsia dan persalinan preterm. Dengan adanya penelitian ini, dosis kalsium 500 mg/hari dapat dipertimbangkan sebagai pengganti dosis 1500 mg/hari.

Pada tahun 2024, Kemenkes menetapkan standar suplemen zat gizi untuk ibu hamil adalah Multiple Micronutrient Supplements (MMS) dan kalsium. MMS yang digunakan adalah yang sesuai dengan formulasi United Nations International Multiple Micronutrient Antenatal Preparation-Multiple Micronutrient Supplements (UNIMMAP-MMS).