Penegakkan diagnosis dini pada rheumatoid arthritis sangat penting untuk menurunkan kejadian destruksi sendi, progresivitas radiologis, dan penurunan kemampuan fungsional. Namun, rheumatoid arthritis merupakan penyakit inflamasi sistemik yang masih bergantung utamanya pada manifestasi klinis dalam penegakkan diagnosis. Hal ini karena pemeriksaan diagnostik untuk rheumatoid arthritis masih terbatas. Keterlambatan diagnosis rheumatoid arthritis akan mengakibatkan terjadinya kerusakan sendi yang substansial sebelum pasien menunjukkan gejala klinis. Penanda diagnostik sangat diperlukan untuk menilai aktivitas penyakit, sehingga terapi dapat diberikan lebih awal untuk meminimalisir disabilitas fungsional selanjutnya. [1,2]

Berbagai penanda biokimia, termasuk autoantibodi untuk mendiagnosis rheumatoid arthritis telah banyak diteliti sebagai uji diagnostik dan prognostik. Hingga saat ini, pemeriksaan anti-cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) dan rheumatoid factor (RF) telah tervalidasi. Anti-CCP dan RF juga telah dimasukkan sebagai penanda biokimia serum untuk diagnosis rheumatoid arthritis dalam pedoman American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR). [2-5]

Tabel 1. Kriteria Skor Diagnosis Rheumatoid Arthritis Berdasarkan ACR/EULAR 2010

Jumlah Poin	0	1	2	3	5
Keterlibatan sendi	1 sendi medium-besar	2-10 sendi medium-besar	1-3 sendi kecil	4-10 sendi kecil	>10 sendi kecil
Serologi	RF dan anti-CCP negatif	Positif RF atau anti-CCP dengan titer rendah (1-3x batas atas normal)	Positif RF atau anti-CCP dengan titer tinggi (>3x batas atas normal)
Durasi sinovitis	<6 minggu	≥6 minggu
Reaktan fase akut	CRP dan LED normal	CRP dan LED abnormal

Keterangan: CRP=C-reactive protein; LED= Laju endap darah; anti-CCP= anti-cyclic citrullinated peptide; RF=rheumatoid factor. Pasien didiagnosis rheumatoid arthritis apabila memenuhi skor ≥6.

Rheumatoid Factor dan Rheumatoid Arthritis

Rheumatoid factor (RF) adalah antibodi yang mengenali bagian fragment crystallizable region (Fc) dari struktur antibodi manusia. RF dapat ditemukan pada 60-90% kasus rheumatoid arthritis yang telah bermanifestasi (established RA), dan kurang dari 50% pada kasus rheumatoid arthritis awal. RF juga dapat terdeteksi pada 3-5% individu dewasa normal dan 10-30% pada dewasa tua.

Isotipe IgA, IgG, dan IgM RF dapat teridentifikasi pada pasien rheumatoid arthritis. Tiga isotipe RF tersebut akan muncul pada waktu yang berbeda-beda pada tahap preklinis, yaitu IgM-RF dapat terdeteksi 3,8 tahun sebelum diagnosis, IgA-RF 3,2 tahun, dan IgG-RF 0,9 tahun sebelum diagnosis. Pemeriksaan RF yang tersedia secara umum hingga saat ini adalah IgM-RF.[3]

Pemeriksaan RF telah tervalidasi lebih dahulu dibandingkan anti-CCP sebagai penanda biokimia rheumatoid arthritis. Namun, beberapa penelitian terakhir menunjukkan bahwa RF memiliki keterbatasan spesifisitas dalam mendiagnosis rheumatoid arthritis. Peningkatan kadar RF juga dapat ditemukan pada berbagai kondisi seperti penyakit autoimun lain, infeksi kronis, diabetes, endokarditis bakterialis, malignansi, proses penuaan alami, dan pasca transfusi. Hal ini mengakibatkan RF menjadi penanda biokimia yang relatif tidak spesifik terhadap rheumatoid arthritis. Peningkatan kadar RF yang bertahan lama dengan titer tinggi lebih bermakna dalam mendiagnosis rheumatoid arthritis.[3,6]

Pemeriksaan RF yang  kurang spesifik pada rheumatoid arthritis dan terdapatnya berbagai kondisi yang dapat mengakibatkan hasil positif palsu, menunjukkan bahwa pemeriksaan RF yang normal tidak dapat menyingkirkan diagnosis dan hasil RF positif juga tidak dapat memastikan diagnosis rheumatoid arthritis. Peningkatan kadar RF di atas 20 U/mL baru dinilai bermakna secara klinis.[6,7]

Anti-Cyclic Citrullinated Peptide dan Rheumatoid Arthritis

Pemeriksaan anti-cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) menjadi pemeriksaan penunjang acuan saat kecurigaan diagnosis rheumatoid arthritis terjadi. Pemeriksaan anti-CCP dinilai positif apabila didapatkan peningkatan di atas 5 RU/mL. Hasil positif palsu anti-CCP lebih jarang terjadi dibandingkan dengan rheumatoid factor (RF). Beberapa penelitian menunjukkan bahwa anti-CCP dapat terdeteksi pada 80% pasien rheumatoid arthritis yang telah bermanifestasi dan hanya 1% terdeteksi pada orang normal. Maka dari itu, pemeriksaan anti-CCP lebih spesifik dalam mendiagnosis rheumatoid arthritis. Kadar anti-CCP juga akan terus meningkat pada penderita rheumatoid arthritis walaupun pasien dalam keadaan remisi.[6,8]

Anti-CCP akan bertahan pada serum penderita rheumatoid arthritis pada semua tahapan perjalanan penyakit, yaitu tahap preklinis, awal, dan lanjut. Penelitian terbaru menunjukkan anti-CCP memiliki nilai akurasi yang tinggi dalam mengidentifikasi rheumatoid arthritis dan bermakna secara diagnostik pada pasien dengan kecurigaan rheumatoid arthritis namun dengan hasil RF negatif.

Walaupun kadar anti-CCP telat diteliti dapat terdeteksi pada pasien dengan hepatitis C, lupus eritematosus sistemik, lepra, juvenile idiopathic arthritis, psoriatic arthritis, dan Sjogren Syndrome (SS), namun anti-CCP dinilai mampu membedakan rheumatoid arthritis dari berbagai diagnosis banding tersebut. Hingga saat ini, telah dikembangkan tiga generasi pemeriksaan anti-CCP, dan anti-CCP generasi dua menunjukkan performa yang paling baik.[3]

Perbandingan Pemeriksaan Anti-Cyclic Citrullinated Peptide dan Rheumatoid Factor

Beberapa penelitian terakhir menunjukkan bahwa pemeriksaan anti-CCP sangat akurat dalam mengidentifikasi pasien dengan rheumatoid arthritis dan memiliki makna diagnostik lebih apabila dilakukan pada pasien dengan kecurigaan rheumatoid arthritis namun hasil RF negatif. Pemeriksaan anti-CCP secara umum memiliki spesifisitas yang tinggi dan sensitivitas moderat.

Sebuah meta analisis oleh Taylor et al. menilai berbagai jurnal ilmiah yang membandingkan kadar anti-CCP pada pasien dengan rheumatoid arthritis dan penyakit reumatik non- rheumatoid arthritis seperti osteoarthritis, psoriatic arthritis, dan ankylosing spondylitis. Pada studi ini didapatkan bahwa anti-CCP memiliki sensitivitas 60,2-83,3% dan spesifisitas 91,5-98,8% dalam mendiagnosis rheumatoid arthritis.[3]

Penelitian kohort prospektif selama 10 tahun pada pasien rheumatoid arthritis mendapatkan anti-CCP sebagai prediktor tunggal yang kuat untuk menilai progresivitas radiografis pada pasien rheumatoid arthritis. Terdeteksinya anti-CCP juga menjadi prediktor aktivitas penyakit rheumatoid arthritis berat yang dinilai dari jumlah sendi yang bengkak, Disease Activity Score-28 (DAS28), dan kriteria klinis lainnya. Penelitian meta analisis lain juga menunjukkan bahwa anti-CCP memiliki nilai diagnostik yang lebih baik dari RF dalam memprediksi terjadinya rheumatoid arthritis dan progresivitas radiologis. Hal ini mengindikasikan bahwa anti-CCP dapat menjadi penanda prognostik yang lebih baik dari pada RF.[2,3]

Pemeriksaan anti-CCP diyakini lebih spesifik untuk diagnosis rheumatoid arthritis, namun tidak lebih sensitif dari RF. Data yang dikumpulkan dari penelitian meta analisis pada lebih dari 5000 pasien rheumatoid arthritis menunjukkan RF memiliki sensitivitas 65% dan spesifisitas 87%. Sementara itu, pada penelitian yang sama didapatkan anti-CCP menunjukkan sensitivitas 53-58% dan spesifisitas 95-96%. Penelitian lain menunjukkan RF memiliki sensitivitas 84,8% dan spesifisitas 72,5%; sementara anti-CCP memiliki sensitivitas 74,3% dan spesifisitas 92,8%.[3,7,9]

Penelitian oleh Gisele et al. menunjukkan sensitivitas RF (77,8%) lebih tinggi dari anti-CCP (66,7%), sedangkan spesifisitas anti-CCP (100%) lebih tinggi dari RF (91,7%) dalam mendiagnosis rheumatoid arthritis. Positive predictive value anti-CCP (100%) didapatkan lebih tinggi dari RF (93,3%) dan nilai positive-likelihood ratio dan negative-likelihood ratio anti CCP lebih tinggi dari RF. Penelitian ini kemudian menyimpulkan bahwa anti-CCP memiliki spesifisitas yang lebih baik, sedangkan RF memiliki sensitivitas yang lebih baik untuk mendiagnosis rheumatoid arthritis.[10]

Kesimpulan

Anti-cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) dan rheumatoid factor (RF) merupakan dua pemeriksaan laboratorium yang telah tervalidasi dan telah banyak digunakan dalam penegakan diagnosis rheumatoid arthritis. Kedua pemeriksaan ini juga telah dimasukkan dalam kriteria diagnosis rheumatoid arthritis oleh American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR). Secara umum, studi menunjukkan bahwa anti-CCP memiliki spesifisitas diagnostik yang lebih baik dalam diagnosis rheumatoid arthritis, namun sensitifitas pemeriksaan RF lebih tinggi. Penggunaan kedua penanda diagnosis ini secara bersamaan tentunya akan bermanfaat dalam penegakan diagnosis rheumatoid arthritis.