Latar Belakang: Penanganan hiperurisemia penting untuk mengurangi risiko kardiovaskuler maupun dalam memperlambat progresi kerusakan ginjal pada penyakit ginjal kronis (CKD). Studi ini bertujuan untuk mengevaluasi efikasi maupun keamanan dotinurad, inhibitor urat transporter-1 terbaru pada pasien CKD dengan hiperurisemia.

Metode: Studi non-randomisasi, intervensi paralel. Pasien dikelompokkan menurut estimasi laju filtrasi glomerulus (eGFR) saat baseline. Dosis awal dotinurad ialah 0,5 mg/hari dan dititrasi mencapai dosis akhir 2-4 mg/hari.

Luaran primer ialah non-inferioritas dari perubahan serum asam urat (UA) antara grup G1/G2 dengan grup G3/G4 pada minggu ke-24. Luaran sekunder meliputi perubahan pada eGFR dan UA clearance-to-creatinine clearance ratio (C_UA/C_Cr). Kejadian merugikan turut dilaporkan.

Hasil: Sembilan puluh empat pasien meneruskan titrasi dosis akhir. Rerata persentase reduksi serum UA pada minggu ke-24 sebesar 47,2% untuk grup G1/G2 dan 42,8% untuk grup G3/G4; perbedaan antar grup sebesar -4,3%. Hasil ini memvalidasi non-inferioritas terapi penurunan serum UA pada grup G3/G4 dengan grup G1/G2.

eGFR cenderung sedikit bertambah pada minggu ke-24, mengindikasikan bahwa ada penghambatan penurunan eGFR spontan. Rerata C_UA/C_Cr pada umumnya meningkat seiring waktu mulai dari minggu ke-4 hingga minggu ke-24. Tidak ditemukan isu keamanan khusus yang berkaitan dengan terapi, selain itu tidak ditemukan pula perubahan bermakna pada pH urin pasien.

Kesimpulan: Terapi dotinurad dapat ditoleransi dengan baik pada pasien hiperurisemia dengan efikasi yang seimbang dengan terapi standar saat ini pada pasien-pasien CKD tahap G3/G4. Masih dibutuhkan uji acak terkontrol dengan grup pasien yang lebih besar.

Ulasan Alomedika

Beberapa studi sebelumnya telah melaporkan korelasi positif antara kadar serum asam urat dengan penyakit ginjal kronik (chronic kidney disease/CKD), independen dari faktor risiko lain seperti diabetes dan hipertensi. Oleh sebab itu, asam urat telah dipandang sebagai faktor risiko yang bisa diubah pada progresi CKD.

Terdapat berbagai pilihan obat terapi hiperurisemia, tetapi uricosuric kurang direkomendasikan pada pasien insufisiensi ginjal karena isu penurunan efikasi dan risiko pembentukan batu asam urat di saluran kemih. Dotinurad, obat uricosuric yang bekerja sebagai selective urate reabsorption inhibitor dipandang sebagai salah satu opsi potensial yang dapat menjawab keterbatasan tersebut.

Ulasan Metode Penelitian

Studi ini menerapkan metode non-randomisasi, prospektif, intervensi paralel selama 24 minggu terapi yang dilakukan multisenter di negara Jepang. Adapun partisipan dikategorikan menurut laju filtrasi glomerulus mereka (eGFR) menjadi:

• G1: eGFR >90/ml/menit/1,73m²

• G2: eGFR 60-89/ml/menit/1,73m²

• G3a: eGFR 45-59/ml/menit/1,73m²

• G3b: eGFR 30-44/ml/menit/1,73m²

• G4: eGFR 15-29/ml/menit/1,73m²

Pasien hiperurisemia yang berusia di atas 20 tahun, sedang mendapat urate lowering therapy (ULT) dalam waktu 2 minggu sebelum studi dimulai, serum asam urat ≥ 8 mg/dL, dengan eGFR ≥15 dalam waktu 6 minggu sebelum studi dimulai masuk dalam kriteria inklusi studi. Sementara itu, pasien dengan artritis gout akut, batu ginjal asam urat, kasus hiperurisemia sekunder, wanita hamil atau menyusui dieksklusikan.

Dotinurad diberikan dengan dosis awal 0,5 mg/hari yang dititrasi setiap bulan hingga dosis final 2-4 mg/hari. Untuk kasus di mana kadar serum asam urat gagal mencapai target (< 6 mg/dL) dengan dosis 2 mg/hari, dosis akan ditingkatkan mencapai 4 mg/hari. Selain dotinurad, obat ULT lainnya turut direstriksi selama masa studi.

Luaran primer studi ini ialah untuk memverifikasi non-inferioritas perubahan/penurunan asam urat antara subgrup pasien G1/G2 vs G3/G4 pada minggu ke-24. Sedangkan luaran sekunder mengevaluasi perubahan persentase eGFR antara subgrup G1/G2 dengan G3/G4, perubahan pada C_UA/C_Cr. Studi ini turut mengevaluasi laporan kejadian merugikan yang terjadi selama masa studi.

Ulasan Hasil Studi

Dari 104 pasien yang terjaring, sebanyak 4 orang dieliminasi karena tidak memenuhi seluruh kriteria inklusi dan menarik persetujuan. Dari 100 orang yang tersisa terbagi menurut subkelompok eGFR:

• G1 10 orang
• G2 40 orang
• G3a 16 orang
• G3b 21 orang
• G4 13 orang.

Sebanyak 94 partisipan menyelesaikan seluruh protokol penelitian hingga akhir kunjungan minggu ke-24. Karakteristik baseline menunjukkan bahwa ada kecenderungan kenaikan umur dan penurunan indeks massa tubuh pada CKD tahap lanjut (G3/G4). Namun, durasi hiperurisemia, komorbid, dan rerata kadar serum asam urat masih sebanding antar subgrup pasien.

Hasil analisis mampu memverifikasi hipotesis non-inferioritas penurunan serum asam urat pada pasien hiperurisemia dengan CKD G1/G2 dengan G3/G4. Rerata persentase penurunan serum asam urat tampak sebanding pada subgrup G3a (45,4%), G3b (45,5%) versus G1 (48,9%) dan G2 (46,8%), serta 35,7% pada G4. Reduksi serum asam urat pada pasien subgrup G3 dan G4 pada studi ini sedikit lebih tinggi jika dibandingkan studi lain yang menggunakan febuxostat dan alopurinol.

Untuk perihal keselamatan, tidak ditemukan laporan kejadian merugikan selama masa studi yang berkaitan dengan penggunaan dotinurad. Tidak ditemukan pula perubahan pada pH urin dan fungsi liver selama masa studi, ataupun insiden kejadian batu saluran kemih selama masa titrasi dosis berlangsung.

Selain itu, dilaporkan pula bahwa ada perubahan positif mean nilai eGFR pada semua subgrup pasien (G1-G4) selama masa studi yang mengindikasikan pengaruh positif pada laju progresi CKD selama masa intervensi (renoprotektif).

Kelebihan Studi

Studi ini memberikan kontribusi ilmiah relevan dengan mengevaluasi keamanan dan efikasi dotinurad, agen urikosurik generasi baru, secara prospektif pada populasi pasien hiperurisemia dan berbagai derajat penurunan fungsi ginjal (CKD G1–G4). Tidak seperti studi sebelumnya yang terbatas pada pasien dengan fungsi ginjal normal atau CKD ringan.

Pendekatan non-inferioritas yang digunakan secara metodologis tepat untuk menilai apakah efikasi dotinurad pada pasien CKD moderat hingga berat sebanding dengan pasien tanpa penurunan fungsi ginjal, dan hasilnya menunjukkan bahwa penurunan kadar asam urat pada kelompok G3/G4 tidak inferior dibandingkan G1/G2. Hal ini mendukung potensi klinis dotinurad sebagai pilihan terapi pada pasien CKD yang sebelumnya memiliki keterbatasan pilihan terapi.

Selain evaluasi penurunan kadar asam urat, studi ini juga menyertakan penilaian parameter klinis penting lain seperti perubahan eGFR, rasio CUA/CCr, serta profil keamanan obat. Hasil studi ini menunjukkan bahwa eGFR tidak mengalami penurunan, bahkan cenderung meningkat ringan selama 24 minggu, serta tidak ditemukan efek samping berat.

Limitasi Studi

Keterbatasan utama dari studi ini adalah desain yang non-randomisasi dan tanpa kontrol. Pendekatan ini dapat meningkatkan potensi bias seleksi dan mengurangi kekuatan inferensi kausal. Tanpa pembanding aktif atau kelompok plasebo, sulit untuk menyimpulkan sejauh mana penurunan kadar asam urat dan perubahan eGFR benar-benar disebabkan oleh dotinurad.

Selain itu, meskipun dotinurad menunjukkan efikasi yang non-inferior antara kelompok G1/G2 dan G3/G4, jumlah pasien dalam subkelompok stadium CKD lanjut (terutama G4) tetap terbatas. Hal ini mengurangi validitas eksternal temuan untuk populasi CKD berat.

Durasi pengamatan juga relatif singkat (24 minggu) dan tidak ada evaluasi luaran jangka panjang, seperti kejadian kardiovaskular atau progresi ke penyakit ginjal tahap akhir. Ditambah lagi, meskipun keamanan tampak dapat diterima secara umum, data kejadian batu ginjal, kristaluria, dan efek jangka panjang terhadap ginjal tidak cukup terelaborasi, mengingat mekanisme kerja dotinurad yang uricosuric.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Hasil penelitian ini mengindikasikan bahwa dotinurad, sebagai uricosuric selektif yang efektif dan relatif aman hingga stadium G4 CKD, berpotensi menjadi pilihan terapi tambahan bagi pasien hiperurisemia di Indonesia, terutama pasien yang memiliki keterbatasan respons terhadap terapi standar, seperti allopurinol atau febuxostat.

Mengingat prevalensi CKD dan hiperurisemia yang tinggi di Indonesia serta keterbatasan akses dan tolerabilitas terhadap terapi konvensional, penerapan dotinurad secara selektif dapat dipertimbangkan untuk meningkatkan pencapaian target kadar asam urat sembari mengupayakan untuk mempertahankan fungsi ginjal.