Mekanisme Hiperkolesterolemia dalam Kehamilan

Kehamilan adalah keadaan fisiologis yang unik. Perubahan metabolik pada ibu diperlukan untuk memastikan cadangan energi yang cukup, agar perkembangan dan pertumbuhan janin memadai. Hiperkolesterolemia selama kehamilan disebabkan oleh perubahan hormon steroid seks, metabolisme hepar dan adiposa.[5]

Perubahan signifikan terjadi pada metabolisme lipid untuk memenuhi kebutuhan kolesterol yang diperlukan untuk perkembangan sistem saraf pada janin dan untuk menghasilkan simpanan energi bagi ibu dan janin. Massa jaringan adiposa meningkat di semua area tubuh ibu, terutama di bagian sentral. Hal ini dimulai sejak masa awal kehamilan dan berakhir pada akhir kehamilan. Peningkatan konsentrasi lipid ibu terjadi sejak pertengahan hingga akhir kehamilan.[1,6,7]

Selama dua pertiga pertama kehamilan, terjadi peningkatan simpanan lemak ibu akibat hiperfagia dan peningkatan sintesis lipid. Aktivitas lipoprotein lipase (LPL) pada jaringan adiposa tidak berubah dan bahkan dapat meningkat, sehingga pengambilan lemak oleh jaringan terkontrol dan menghasilkan keadaan anabolik.[1]

Namun, selama trimester ketiga kehamilan aktivitas LPL menurun, disertai dengan peningkatan aktivitas lipolitik dan katabolik yang disebabkan oleh resistensi insulin selama periode ini. Akibatnya, terjadi pemecahan cadangan lemak ibu, yang menyebabkan peningkatan trigliserida (TG).[1]

Produksi estrogen yang meningkat selama kehamilan menyebabkan peningkatan VLDL dan TG-enriched VLDL. Keadaan tersebut, ditambah dengan meningkatkan aktivitas cholesterol ester transfer protein, serta penurunan aktivitas LPL berkontribusi terhadap akumulasi TG pada LDL, HDL, dan hipertrigliseridemia.[1]

Jenis Hiperkolesterolemia pada Kehamilan

Hiperkolesterolemia pada kehamilan dapat bersifat fisiologis, yaitu terjadi sebagai respon adaptif maternal, atau disebut juga dengan istilah maternal physiological hypercholesterolemia (MPH). Pada MPH, nilai kolesterol total adalah kurang dari 280 mg/dL. Jika kolesterol total berada di atas 280 mg/dL, hal ini mengindikasikan terjadinya maternal supraphysiological hypercholesterolemia (MSPH).

Maternal Physiological Hypercholesterolemia

Peningkatan fisiologis kadar kolesterol ibu, yaitu hiperkolesterolemia, terjadi selama kehamilan sesuai dengan minggu kehamilan. Pada akhir kehamilan, nilai kolesterol menjadi 40–50% lebih tinggi dari nilai di awal kehamilan.

Fenomena ini dikenal sebagai “maternal physiological hypercholesterolemia” (MPH), dan dianggap sebagai respon adaptif ibu untuk memenuhi kebutuhan kolesterol janin yang sedang bertumbuh. Sesuai namanya, perubahan ini bersifat fisiologis dan normal terjadi pada kehamilan, sehingga tidak memerlukan pengobatan.[8]

Maternal Supraphysiological Hypercholesterolemia

Pada wanita hamil yang mengalami MSPH, terjadi peningkatan nilai kolesterol total dan LDL, tanpa disertai perubahan HDL, VLDL, atau TG. MSPH dihubungkan dengan terjadinya disfungsi endotel, stres oksidatif, dan aterosklerosis.[8]

Hiperkolesterolemia merupakan salah satu risiko utama aterosklerosis, dan disfungsi endotel merupakan faktor pemicu terjadinya proses aterogenik. Janin dari ibu dengan MSPH memiliki peningkatan risiko untuk mengalami disfungsi vena umbilikalis, serta lesi aterosklerotik pada aorta saat dilahirkan, atau selama masa kanak-kanak.[8]

Studi retrospektif oleh Cacciatore, et al pada tahun 2022 bertujuan untuk menilai dampak hiperkolesterolemia pada kehamilan terhadap infark miokard pada orang dewasa yang dilahirkan oleh ibu dengan MSPH. Studi ini menemukan nilai kolesterol yang semakin tinggi pada kehamilan berhubungan dengan derajat infark miokard yang semakin berat.[9]

Nilai kolesterol ibu selama kehamilan berkorelasi signifikan dengan kriteria yang digunakan untuk menentukan derajat keparahan, antara lain jumlah pembuluh darah yang terlibat, fraksi ejeksi, serta enzim CK dan CK-MB. Hiperkolesterolemia pada kehamilan juga berhubungan dengan indeks massa tubuh (IMT) subjek yang lebih tinggi. Temuan studi di atas menunjukkan dampak MSPH tidak hanya terjadi pada bayi, tetapi dapat terus berlanjut hingga usia dewasa.[9]

Dislipidemia dan Kehamilan

Perubahan fisiologis kadar lipid plasma selama kehamilan secara patologis meningkat lebih besar pada wanita yang memiliki dislipidemia sebelum kehamilan. Pada wanita dengan heterozygous familial hyperlipidemia (FH), peningkatan relatif kadar lipid selama kehamilan serupa dengan yang terjadi pada wanita sehat, tetapi peningkatan absolut jauh lebih besar pada wanita dengan FH.

Dislipidemia selama kehamilan telah dikaitkan dengan luaran  ibu dan janin yang lebih buruk, bahkan tanpa adanya ASCVD. Hiperkolesterolemia dan hipertrigliseridemia dalam kehamilan dihubungkan dengan kelahiran preterm dan preeklamsia.

Selain itu, bukti klinis menunjukkan adanya hubungan linear antara kadar trigliserida maternal dengan risiko hipertensi gestasional, diabetes gestasional, bayi dengan berat badan besar (large for gestational age), dan kolestasis intrahepatik selama kehamilan.[1,10,11]

Pemeriksaan Kolesterol dalam Kehamilan

Saat ini kadar kolesterol tidak rutin diperiksa dalam pemeriksaan kehamilan. Belum ada referensi mengenai rentang nilai yang ditentukan untuk parameter lipid selama kehamilan normal. Namun, parameter lipid, seperti kolesterol total, LDL, HDL dan trigliserida, telah terbukti meningkat selama kehamilan, terutama pada trimester kedua dan ketiga.[6]

Pada wanita dengan riwayat ASCVD, kelainan lipid yang sudah ada sebelumnya dan faktor risiko lain untuk CVD yang ada sebelum kehamilan dapat meningkat selama kehamilan dan menyebabkan komplikasi kehamilan. Sebaiknya, skrining untuk dislipidemia harus dilakukan pada semua wanita sebelum kehamilan untuk menilai dan mengobati kelainan lipid yang mendasari, dalam upaya untuk mengurangi beban komplikasi kehamilan dan risiko ASCVD di masa depan.[1,12]

Tata Laksana Hiperkolesterolemia dalam Kehamilan

Penatalaksanaan dislipidemia selama kehamilan pada pasien ASCVD sangat penting tetapi harus didekati dengan hati-hati. Dislipidemia dapat ditangani dan mendapatkan hasil yang sehat selama kehamilan dengan kombinasi pendekatan berbagai bidang

Semua wanita usia subur dan wanita dengan riwayat ASCVD harus menerima konseling pra-kehamilan, skrining risiko penyakit kardiovaskular, serta menghentikan obat-obatan yang dikontraindikasikan pada kehamilan, sebelum konsepsi terjadi. Selama kehamilan, tata laksana hiperkolesterolemia meliputi perubahan pola makan, gaya hidup dan menggunakan obat-obatan yang aman dalam kehamilan.[1,13]

Intervensi diet dan gaya hidup

Pengaturan diet dan gaya hidup merupakan bentuk intervensi utama hiperkolesterolemia pada kehamilan. Aktivitas fisik dengan intensitas sedang dianjurkan dan didukung selama kehamilan, selama tidak ada kontraindikasi. Aktivitas fisik juga berpotensi mengurangi risiko luaran kehamilan yang merugikan seperti, diabetes gestasional dan preeklampsia.

Wanita dengan hiperlipidemia harus mengurangi asupan lemak jenuh dan meningkatkan asupan serat pada makanannya. Pada pasien dengan hipertrigliseridemia berat, dapat diberikan diet sangat rendah lemak, rendah karbohidrat sederhana, tinggi kandungan serat. Pasien juga sebaiknya makan dalam porsi kecil, dengan protein tanpa lemak.

Wanita hamil dengan hiperkolesterolemia disarankan untuk melakukan diet restriksi kolesterol, yaitu <300 mg/hari, atau diet bebas kolesterol , yaitu <50 mg/hari. Kedua jenis diet tersebut telah terbukti menurunkan kadar LDL.[1,14]

Statin

Terapi farmakologis utama yang digunakan pada hiperkolesterolemia adalah hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors atau disebut juga statin. Statin adalah obat penurun lipid yang paling efektif. Namun, statin telah diklasifikasikan menjadi kategori X berdasarkan Food and Drugs Administration (FDA) pada kehamilan, karena efek buruk pada perkembangan janin. Statin juga dikontraindikasikan selama menyusui.[5]

Statin menghambat sintesis asam mevalonat, yang memainkan peran penting dalam replikasi DNA dan sangat penting untuk sintesis steroid dan membran sel dalam perkembangan janin. Secara khusus, simvastatin ditemukan mengganggu migrasi dan produksi sel trofoblas dan mengurangi kadar progesteron.[5]

Berdasarkan pedoman American Heart Association (AHA) 2018, semua wanita usia subur yang menggunakan terapi statin harus menggunakan kontrasepsi. Selain itu, wanita dengan ASCVD pada terapi statin yang merencanakan kehamilan harus menghentikan  terapi statin 1–2 bulan sebelum program perencanaan kehamilan, atau segera menghentikan statin ketika mengetahui dirinya hamil.[15]

Studi terbatas telah menunjukkan bahwa statin lipofilik dapat menyebabkan holoprosencephaly dan defek pada vertebra, atresia anal, defek jantung, fistula trakeoesofageal, anomali ginjal, dan kelainan ekstremitas. Statin hidrofilik tidak diketahui memiliki hubungan ini. Statin juga telah terdeteksi dalam ASI, terutama atorvastatin dan rosuvastatin, sehingga tidak boleh digunakan selama periode menyusui.[16]

Sekuestran Asam Empedu

Saat ini, sekuestran asam empedu menjadi satu-satunya pilihan pengobatan yang disetujui untuk hiperlipidemia pada pasien hamil, karena tidak diserap secara sistemik dan aman untuk digunakan selama menyusui. Sekuestran empedu masuk dalam kategori B dalam kehamilan.

Namun, sekuestran asam empedu juga memiliki risiko peningkatan trigliserida dan efek samping  pada sistem gastrointestinal, seperti konstipasi. Sekuestran asam empedu, misalnya colesevelam, colestipol, cholestyramine, dapat menurunkan kolesterol LDL sebesar 10–20% melalui penipisan asam empedu hati yang pada akhirnya menyebabkan upregulasi produksi reseptor LDL.[1,6]

Agen Penurun Lipid Lain

Agen penurun lipid lainnya, seperti ezetimibe, fenofibrat, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor (PCSK9i), icosapent ethyl, dan asam bempedoat memiliki data keamanan yang belum memadai untuk digunakan selama kehamilan atau menyusui. Fenofibrat dan asam lemak omega-3 dapat dipertimbangkan selama trimester kedua kehamilan, tetapi asam lemak omega-3 telah terdeteksi dalam ASI selama periode menyusui.

Asam lemak omega-3 secara alami terdapat pada ikan dan minyak tumbuhan. Penelitian menunjukkan bahwa diet kaya asam lemak omega-3 dapat membantu menurunkan trigliserida, dan meningkatkan kolesterol HDL. Konsumsi omega-3 telah menjadi rekomendasi diet dan suplementasi pada orang dewasa yang berisiko hiperkolesterolemia.[1,5,17]

Kesimpulan

Kolesterol sangat penting untuk pertumbuhan dan perkembangan janin, terutama sistem neurologis. Selama kehamilan, kadar kolesterol ibu akan meningkat, terutama di trimester 3. Pada sebagian besar wanita hamil, hiperkolesterolemia merupakan respon fisiologis normal, sehingga tidak dibutuhkan pemeriksaan lebih lanjut maupun tata laksana. Hiperkolesterolemia suprafisiologis atau maternal supraphysiological hypercholesterolemia (MSPH) dihubungkan dengan luaran yang kurang baik pada kehamilan, seperti aterosklerosis.

Tata laksana hiperkolesterolemia pada kehamilan merupakan tantangan, karena pilihan terapi yang terbatas dan perlu dilakukan dengan berhati-hati. Obat-obatan golongan statin, seperti simvastatin, atorvastatin, dan rosuvastatin dikontraindikasikan pada kehamilan, sebab bersifat teratogenik.

Skrining lipid sebelum kehamilan harus dilakukan untuk semua pasien, dan terapi statin perlu dihentikan 2 bulan sebelum program hamil. Selama kehamilan, perhatian khusus harus diberikan pada modifikasi gaya hidup, perubahan pola makan, dan optimalisasi terapi medis yang dianggap aman.