Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) merupakan produk dari hepatosit yang disekresikan ke plasma. PCSK9 akan berikatan dengan reseptor LDL yang mengakibatkan degradasi lisosom dari reseptor LDL. PCSK9 juga menurunkan ekspresi reseptor LDL pada sel membran yang normalnya bertugas untuk membersihkan LDL dalam darah. Aktivitas PCSK9 yang meningkat telah dikaitkan dengan kadar LDL yang tinggi.

Inhibitor PCSK9 merupakan obat-obatan untuk menurunkan kadar LDL. Obat ini diberikan setiap 1-2 bulan melalui injeksi subkutan. Evolocumab dan alirocumab merupakan dua jenis obat inhibitor PCSK9 yang telah disetujui penggunaannya oleh FDA. Keduanya merupakan antibodi monoklonal yang dapat digunakan sebagai terapi tunggal atau kombinasi dengan statin, seperti atorvastatin.[2,3]

Alirocumab

Alirocumab merupakan obat inhibitor PCSK9 pertama yang disetujui oleh FDA di tahun 2015. Alirocumab adalah antibodi monoklonal manusia yang memiliki spesifisitas dan afinitas yang tinggi pada PCSK9. Obat ini tersedia dalam bentuk dosis tunggal 75 mg atau 150 mg injeksi, dengan dosis awal yang direkomendasikan adalah 75 mg setiap 2 minggu. Dosis dapat disesuaikan hingga maksimum 150 mg yang diberikan setiap 2 minggu.

Setelah pemberian alirocumab dalam dosis 75–300 mg secara subkutan, alirocumab akan terabsorpsi dengan konsentrasi maksimum tercapai dalam 3-7 hari. Bioavailabilitasnya mencapai 85% setelah injeksi subkutan.[2,4]

Evolocumab

Evolocumab adalah imunoglobulin G2 monoklonal yang berikatan secara spesifik pada PCSK9 untuk menghambat efeknya pada reseptor LDL. Obat ini tersedia dalam bentuk 140 mg/ml injeksi atau 420 mg/3,5 ml. Dosis sebanyak 140 mg dapat diberikan setiap 2 minggu atau 420 mg setiap bulannya. Injeksi dapat dilakukan di abdomen, paha dan lengan atas. Evolocumab pada pasien dengan gangguan hati dan ginjal tidak memerlukan penyesuaian dosis dan dilaporkan memiliki tingkat keamanan yang serupa dengan pasien yang memiliki fungsi organ normal.

Pada uji klinis, dosis evolocumab 140 mg setiap 2 minggu atau 420 mg setiap bulan selama 12 minggu dapat menurunkan LDL sebanyak 55-75% dibandingkan dengan kelompok plasebo pada pasien dengan hiperlipidemia primer, dislipidemia, dan pasien dengan heterozygous familial hypercholesterolemia.[2,5]

Rekomendasi Penggunaan Inhibitor PCSK9 untuk Menurunkan LDL

Pedoman dari American Heart Association and the National Lipid Association 2018 merekomendasikan penggunaan inhibitor PCSK9 pada :

• Pasien dengan penyakit kardiovaskular risiko sangat tinggi yang kadar LDL tetap ≥ 70 mg/dL meskipun telah diterapi dengan statin dan ezetimibe maksimal.
• Pasien usia 30-75 tahun dengan heterozygous familial hypercholesterolemia dan kadar LDL ≥100 mg/dL meskipun telah mendapat terapi statin dan ezetimibe maksimal
• Pasien usia 40-75 tahun dengan kadar LDL dasar ≥220 mg/dL yang kemudian turun menjadi ≥ 130 mg/dL setelah diterapi dengan statin dan ezetimibe maksimal[2,6]

Manfaat Penggunaan Inhibitor PCSK9

Alirocumab dan evolocumab disetujui oleh FDA pada tahun 2015 sebagai terapi tambahan dari modifikasi diet dan statin dalam penatalaksanaan heterozygous familial hypercholesterolemia atau pada penyakit kardiovaskular aterosklerotik. Evolocumab juga diindikasikan untuk menurunkan risiko infark miokard, stroke, dan revaskularisasi koroner.[2]

Bukti Ilmiah Efikasi Inhibitor PCSK9

Terapi alirocumab dan evolocumab bersama dengan statin telah dilaporkan efektif dalam menangani pasien yang sulit mencapai dan mempertahankan target kadar lipid, serta untuk menurunkan kadar kolesterol pada pasien dengan familial hypercholesterolemia. Selain itu, obat-obatan inhibitor PCSK9 juga dilaporkan efektif untuk menurunkan konsentrasi lipid plasma pada pasien dengan intoleransi statin, serta dilaporkan mampu menurunkan risiko kejadian kardiovaskular.

Studi GAUSS-3 yang melibatkan 511 pasien dewasa dengan kadar LDL tidak terkontrol dan intoleransi terhadap 2 atau lebih statin, menunjukkan evolocumab mampu menurunkan kadar LDL lebih tinggi dibandingkan ezetimibe setelah 24 minggu terapi. [7] Hasil ini didukung oleh studi lain, yaitu studi FOURIER yang melibatkan 27.564 pasien dengan penyakit kardiovaskular aterosklerotik. Hasil uji klinis menunjukkan bahwa penggunaan evolocumab menghasilkan penurunan LDL hingga 59% dibandingkan plasebo. Evolocumab juga berkaitan dengan penurunan risiko infark miokard, stroke, dan rawat inap karena angina tidak stabil.[8]

Di sisi lain, studi ODYSSEY yang didanai oleh perusahaan farmasi melibatkan 18.924 partisipan dengan riwayat sindrom koroner akut dalam 1-12 bulan dan mengonsumsi statin dosis tinggi. Studi ini menunjukkan bahwa alirocumab mampu menurunkan rerata kadar LDL sebanyak 62,7% dalam 4 bulan dan 61% dalam 12 bulan dibandingkan dengan plasebo. Selain itu, studi ini juga menemukan bahwa risiko kejadian kardiovaskular iskemik rekuren lebih rendah pada kelompok alirocumab dibandingkan kelompok plasebo.[9]

Risiko Inhibitor PCSK9

Penggunaan obat-obatan inhibitor PCSK9 telah dikaitkan dengan risiko terjadinya diabetes awitan baru dan peningkatan glukosa darah. Hal ini karena inhibitor PCSK9 menurunkan reseptor LDL yang dapat menyebabkan penurunan akumulasi kolesterol di sel beta pankreas, sehingga diduga akan mempengaruhi metabolisme glukosa dan menurunkan sekresi insulin. Meski demikian, uji klinis yang ada tidak menunjukkan adanya perubahan kadar glukosa darah puasa atau HbA1c pada pasien yang mengonsumsi golongan obat ini.[9,10]

Selain dari efek terhadap glukosa darah, risiko efek samping dari inhibitor PCSK9 juga perlu diperhatikan. Efek samping yang paling umum ditemukan adalah pilek, nasofaringitis, nyeri abdomen dan myalgia. Selain itu, karena obat ini diberikan dalam bentuk injeksi subkutan, dapat terjadi reaksi pada lokasi injeksi. Efek lain yang pernah dilaporkan adalah infeksi saluran kemih dan reaksi alergi.[4,8,11,12]

Kesimpulan

Hiperlipidemia merupakan salah satu faktor risiko kejadian kardiovaskular. Inhibitor proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) merupakan obat antibodi monoklonal yang telah dilaporkan efektif dalam menurunkan kadar LDL, serta memiliki kelebihan berupa penurunan risiko kejadian kardiovaskular mayor seperti infark miokard, angina, dan stroke.

Obat golongan inhibitor PCSK9 yang telah disetujui penggunaannya oleh FDA adalah evolocumab dan alirocumab. Uji klinis dengan kekuatan bukti adekuat telah menunjukkan efikasi dan keamanan dari kedua obat ini. Risiko terkait gangguan metabolisme glukosa yang dikhawatirkan akibat golongan obat ini juga tidak dapat dibuktikan. Meski demikian, perhatikan risiko efek samping seperti reaksi pada lokasi injeksi, alergi, infeksi saluran napas, dan infeksi saluran kemih.