Ceftazidime menghambat tahap akhir sintesis dinding sel peptidoglikan bakteri melalui ikatan ke penicillin binding proteins (PBP), yang terletak di dalam dinding sel bakteri. PBP sangat bervariasi antara spesies bakteri yang berbeda.[3,11]

Ceftazidime lebih banyak berikatan dengan PBP 3 yang berfungsi membentuk septum selama pembelahan sel bakteri. Oleh karena itu, hambatan terhadap protein ini akan menyebabkan elongasi bakteri, gangguan pembelahan dinding sel, dan kerusakan dinding sel yang menyebabkan lisis dan kematian sel.[3,11]

Avibactam merupakan penghambat β-laktamase non β-laktam, yang bekerja untuk membentuk ikatan kovalen dengan enzim yang stabil terhadap hidrolisis. Gabungan  keduanya akan menghambat enzim β-lactamase kelas Amber A, C, dan beberapa kelas D. Selain itu, akan meliputi enzim extended-spectrum β-lactamase (ESBLs), KPC dan OXA-48 carbapenemase, dan AmpC. Avibactam tidak menghambat enzim kelas B (metallo- β-lactamase) dan tidak dapat menghambat sebagian besar enzim kelas D.[3,11]

Pada suatu studi untuk mengetahui efek terhadap gelombang QT, dosis supraterapeutik ceftazidime (3 gram) kombinasi dengan dosis supraterapeutik avibactam (2 gram) diberikan sebagai infus tunggal selama 30 menit. Studi tidak mendapati efek yang signifikan pada interval QT_cF pada konsentrasi plasma puncak, baik interval >450 ms maupun interval QTcF >30 ms dari baseline.[11]

Farmakokinetik

Farmakokinetik ceftazidime avibactam setelah diberikan intravena yaitu memiliki volume distribusi yang besar dan akan didistribusikan ke hampir seluruh jaringan dan cairan tubuh. Kedua obat akan diekskresikan sebagian besar dalam bentuk yang tidak berubah.

Distribusi

Pada manusia, ikatan protein ceftazidime adalah 10%, sedangkan avibactam  8%. Volume distribusi ceftazidime dan avibactam sekitar 17 L dan 22 L pada subjek dewasa sehat yang mendapatkan ceftazidime/avibactam dosis 2 g/0,5 g melalui infus selama 2 jam setiap 8 jam.[11]

Penetrasi ceftazidime ke sawar darah otak yang intak kurang baik, sedangkan penetrasi avibactam ke sawar darah otak belum diketahui secara klinis. Ceftazidime dapat melalui plasenta dan diekskresikan melalui air susu ibu.[11]

Biotransformasi

Ceftazidime tidak dimetabolisme, sekitar 80-90% dosis akan dieliminasi dalam bentuk tidak berubah. Metabolisme avibactam tidak dijumpai pada preparat hati manusia (mikrosom dan hepatosit). [11,12]

Eliminasi

Waktu paruh (t_1/2) ceftazidime avibactam sekitar 2 jam setelah pemberian intravena. Ceftazidime diekskresikan dalam bentuk tidak berubah melalui filtrasi glomerulus ke urin. Sekitar 80-90% dosis ceftazidime dan 97% dosis avibactam ditemukan di urin dalam 24 jam. Kurang dari 1% ceftazidime diekskresikan melalui empedu dan <0,25% avibactam diekskresikan ke feses.[11]

Terdapat pengurangan klirens kreatinin pada pasien lanjut usia. Rata-rata waktu paruh eliminasi berkisar 3,5‒4 jam setelah bolus dosis 2 g setiap 12 jam pada lansia >80 tahun.[11,12]

Resistensi

Mekanisme resistensi ceftazidime avibactam meliputi mutasi PBP, berkurangnya permeabilitas membran luar bakteri terhadap kedua senyawa, efluks aktif terhadap kedua senyawa, serta enzim β-lactamase refrakter terhadap inhibisi avibactam dan hidrolisis ceftazidime.[3,11]

Pseudomonas aeruginosa dikatakan lebih tidak sensitif daripada Enterobacteriaceae, dengan tingkat resistensi 2,9‒18%. Resistensi Acinetobacter baumannii terhadap ceftazidime/avibactam lebih tinggi, yaitu >50%.[12]

Tabel 2. Minimum Inhibitory Concentration (MIC) Berdasarkan European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (Eucast) untuk Ceftazidime/Avibactam

Organisme	Sensitif	Resisten
Enterobacter	≤8 mg/L	>8 mg/L
Pseudomonas aeruginosa	≤8 mg/L	>8 mg/L

Sumber: Lina Yohanes, 2022[12]