Facebook 
Masuk dengan Email
Patofisiologi Grover Disease
Patofisiologi Grover disease (GD) masih belum diketahui sepenuhnya, tetapi beberapa faktor diketahui memicu eksaserbasi, seperti paparan sinar matahari, radiasi ultraviolet maupun ionisasi, panas berlebih, aktivitas fisik, keringat berlebihan, demam, serta udara dingin dan kering.[2]
Karakteristik utama Grover disease adalah kombinasi antara gangguan diferensiasi keratinosit (diskeratosis) dan kerusakan adhesi antarsel epidermis (akantolisis). Akantolisis merupakan hilangnya ikatan antarsel epidermis, terutama pada struktur desmosom, yang menyebabkan terlepasnya sel-sel epidermis satu sama lain dan membentuk lesi khas berbentuk bula intraepidermal.[6]
Pada kulit normal, ruang interseluler desmosom mengandung glikoprotein desmoglein dan desmocollin, yang bersama dengan protein sitoplasmik seperti plakoglobin dan plakophilin, berperan dalam mempertahankan adhesi antar sel epidermis. Berdasarkan pemeriksaan menggunakan mikroskop elektron transmisi, tonofibril pada Grover disease tampak kurang berkembang, dengan kerusakan yang diduga bermula di area yang berdekatan dengan tempat perlekatan desmosom.[4]
Gangguan Kelenjar Keringat
Salah satu hipotesis menyatakan bahwa oklusi atau kerusakan duktus ekrin intraepidermal dapat menyebabkan kebocoran molekul ke dalam epidermis sehingga memicu terjadinya akantolisis. Namun, hingga kini belum ditemukan bukti adanya kebocoran molekul keringat secara histologis maupun imunohistokimia yang menunjukkan hubungan antara area akantolisis dan aparatus ekrin.[2,4]
Kelainan Imunologis
Beberapa laporan menemukan adanya autoantibodi IgA dan IgG terhadap desmoglein pada sebagian pasien, namun belum diketahui apakah autoantibodi merupakan penyebab utama atau konsekuensi dari penyakit. Studi retrospektif menunjukkan adanya hubungan antara Grover disease dengan dermatitis asteatotik, dermatitis atopik, dan dermatitis kontak alergi. Iritasi serta inflamasi pada dermatitis diduga memicu munculnya Grover disease.[2]
Selain itu, laporan munculnya Grover disease setelah terapi dengan immune checkpoint inhibitor dan tingginya kadar IL-4 serum pada pasien menguatkan hipotesis inflamasi tipe 2, khususnya jalur IL4/IL-13, pada patogenesis Grover disease. Inflamasi tipe 2 yang meningkat seiring penuaan sistem imun juga dapat menjelaskan tingginya insidensi Grover disease pada usia lanjut.[4]
Induksi Obat
Patogenesis Grover disease terinduksi obat atau drug-induced Grover disease (DIGD) menunjukkan keterlibatan interleukin-4 (IL-4). Hal ini diperkuat dengan kejadian DIGD pada pasien dengan karsinoma sel renal metastatik yang diterapi dengan IL-4 rekombinan dan ipilimumab, serta perbaikan Grover disease dengan terapi antagonis reseptor IL-4α (duplilumab).[7]
DIGD juga dikaitkan dengan penggunaan obat-obatan yang menargetkan jalur sinyal tertentu, seperti jalur epidermal growth factor receptor (EGFR) yang berperan penting dalam fungsi dan perkembangan keratinosit, kelenjar keringat, serta epitel folikel rambut. Obat golongan inhibitor EGFR, seperti cetuximab, dilaporkan mengakibatkan DIGD.[7]
Obat-obatan yang menargetkan bentuk mutasi dari protein jalur mitogen-activated protein kinase (MAPK), khususnya serine/threonine-protein kinase B-raf (BRAF), juga telah dikaitkan dengan DIGD. BRAF sendiri masih terlibat dalam sinyal EGFR, yang menjelaskan terjadinya DIGD pada terapi inhibitor BRAF, seperti dabrafenib dan vemurafenib, dalam induksi Grover disease.[6,7]
Selain itu, statin, yang bekerja menghambat enzim 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase, diketahui menyebabkan xerosis. Xerosis akibat statin diduga terjadi melalui gangguan produksi dan distribusi lipid di stratum korneum. Grover disease yang diinduksi statin bergantung pada intensitas atau dosis statin.[7]
Beberapa obat lain, seperti etoposide, cytarabine, idarubicin, dan 2-chlorodeoxyadenosine, juga dapat menyebabkan DIGD, kemungkinan melalui efek sitotoksik langsung pada kelenjar keringat. D-penicillamine dilaporkan menyebabkan DIGD dengan mekanisme gangguan langsung pada desmosom oleh gugus sulfihidril penicillamine. DIGD akibat paparan merkuri juga diduga terjadi melalui mekanisme kerusakan desmosom.[7]
Keganasan
Keganasan dilaporkan menyertai sekitar 26% kasus Grover disease, dengan onset yang terjadi bersamaan dengan atau setelah diagnosis keganasan ditegakkan. Beberapa penelitian menyatakan bahwa Grover disease mungkin merupakan manifestasi paraneoplastik, yang berkaitan dengan keganasan solid maupun hematologi, di mana perubahan status imun akibat penyakit dasar berperan dalam patogenesis Grover disease.[2]
Pendapat lain menyatakan bahwa Grover disease mungkin merupakan suatu konsekuensi dari penggunaan antineoplastik, imobilisasi berkepanjangan, atau imunosupresi kronis.[2]
Mutasi Genetik
Studi genetik menemukan bahwa 80% sampel jaringan Grover disease memiliki mutasi somatik pada gen ATP2A2, yang kemungkinan dipicu oleh mutagenesis akibat sinar UV. Gen ini mengkode pompa SERCA2 yang berperan penting dalam homeostasis kalsium intraseluler.[4,8]
Kelainan pada gen ini mengakibatkan terjadinya akantolisis dan apoptosis yang sebagian besar disebabkan oleh gangguan sintesis, transport, dan pelipatan protein desmosomal, serta ekspresi sitokeratin yang abnormal.[4]
Kerusakan Sawar Kulit
Akantolisis pada Grover disease diduga terjadi akibat gangguan integritas epidermis. Banyaknya faktor pemicu pada kasus GD diduga menjelaskan bahwa kerusakan sawar kulit menjadi faktor utama munculnya Grover disease. Terutama pada kulit yang kering, area dengan jumlah kelenjar keringat yang sedikit, atau lokasi yang sering mengalami oklusi maupun gesekan. Peningkatan insidensi Grover disease pada musim dingin diduga berkaitan dengan kondisi kulit yang cenderung lebih kering.[2,4]
