Informasi terkait riwayat penyakit keluarga sangat penting untuk digali pada pasien dengan kecurigaan mengarah pada diagnosis neurofibromatosis tipe 1. Namun tidak adanya riwayat penyakit keluarga tidak mengeksklusikan diagnosis karena adanya kasus sporadik. Informasi mengenai keluhan pasien terutama berkaitan dengan sistem saraf, kulit, dan tulang perlu digali.[2]

Pasien atau keluarga pasien biasanya mengalami gejala khas, seperti bintik cafe-au-lait, neurofibroma, atau gangguan neurologis lainnya. Pasien juga mungkin melaporkan gejala keluhan kulit seperti gatal atau nyeri yang terkait dengan neurofibroma, gangguan penglihatan atau mata yang menyeluruh, gangguan pendengaran atau ketidakseimbangan, serta keluhan neurologis lain seperti kejang atau gangguan pergerakan.

Selain itu, perhatian harus diberikan pada pertumbuhan dan perkembangan anak, seperti kemunduran dalam pencapaian perkembangan atau pertumbuhan tumor yang terlihat atau teraba.[1-3]

Pemeriksaan Fisik

Pemeriksaan fisik pada neurofibromatosis tipe 1 difokuskan pada tanda kutaneus dan nonkutaneus.

Kutaneus

Café-au-lait adalah makula berbentuk ovoid yang berbatas tegas, penampakan homogen, hiperpigmentasi, dan berukuran 1-3 cm. Lesi ini dapat ditemukan pada area tubuh manapun kecuali telapak tangan dan kaki.

Bila lesi lebih tinggi atau memiliki tekstur lunak atau ireguler dibandingkan kulit sekitarnya, dapat dipertimbangkan kemungkinan terdapat neurofibroma pleksiform di bawahnya. Bila bercak sulit terlihat pada pasien dengan warna kulit sangat terang atau sangat gelap, lampu Wood dapat digunakan untuk membantu mengidentifikasi makula.

Bintik-bintik pada aksila dan lipat paha (tanda Crowe) juga dapat ditemukan pada hampir 90% pasien.[1-3]

Neurofibroma:

Neurofibroma adalah tumor jinak yang berasal dari selubung saraf perifer. Neurofibroma dapat terjadi pada bagian tubuh pasien manapun, baik di permukaan kulit maupun internal. Neurofibroma dapat terlokalisasi, difus, dan pleksiform.

Jumlah lesi bervariasi dari beberapa hingga mencapai ribuan. Lesi biasanya bertambah banyak dan besar dengan lambat seiring bertambahnya usia. Neurofibroma pada kulit umumnya berupa tumor lunak sewarna kulit berbentuk kubah, tetapi dapat pula bertangkai, nodular, papular, atau menyerupai plak.

Manifestasi Kutaneus Lainnya:

Manifestasi neurofibromatosis tipe 1 juga dapat meliputi hiperpigmentasi general, makula pseudoatrofi biru-merah, xanthogranuloma juvenile, tumor glomus, melanoma, dan nevus anemikus. Xanthogranuloma juvenile adalah papula kecil berwarna gelap atau oranye yang timbul bergerombol. Nevus anemikus adalah makula berbentuk ireguler yang lebih pucat dibanding kulit sekitar dan tidak berubah menjadi merah bila digosok sebagaimana seharusnya terjadi pada kulit sekitarnya.[1-3]

Neurofibroma Internal

Neurofibroma yang terletak internal dapat timbul pada mata, retroperitoneal, sepanjang saluran pencernaan, atau mediastinum. Tumor neurofibroma yang berupa lesi soliter dapat didorong lebih dalam ke dalam dermis (tanda buttonhole).

Neurofibroma Pleksiform:

Neurofibroma pleksiform biasanya timbul sejak lahir, dan teraba seperti kantung berisi cacing karena terdiri dari fasikel saraf multipel yang berliku-liku. Sekitar 50% pasien neurofibromatosis tipe 1 memiliki neurofibroma pleksiform, tetapi kebanyakan terletak internal.

Neurofibroma pleksiform pada wajah dan leher biasanya timbul pada usia < 1 tahun, sementara bagian tubuh lain sebelum remaja. Kebanyakan tumor ini bertumbuh dengan lambat. Neurofibroma pleksiform simptomatik dapat mengganggu penampilan, fungsi, bahkan mengancam nyawa. Lesi dapat menyebabkan hipertrofi atau erosi jaringan sekitar, atau menekan fungsi saraf atau struktur lain di sekitarnya.

Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor:

Malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) adalah keganasan tersering yang diasosiasikan dengan neurofibromatosis tipe 1. Keganasan ini lebih tinggi pada pasien neurofibromatosis tipe 1 dengan neurofibroma subkutan dan neurofibroma pleksiform.[1-3]

Mata

Neurofibromatosis tipe 1 juga dapat bermanifestasi pada mata. Nodul Lisch adalah hiperpigmentasi (hamartoma) pada iris yang tidak mempengaruhi fungsi penglihatan.

Glioma optik adalah tumor saraf optik yang dapat mempengaruhi fungsi penglihatan, dan ditemukan pada 15% pasien neurofibromatosis tipe 1. Glioma optik biasanya berkembang dalam 6 tahun pertama kehidupan. Glioma optik dapat berujung pada kebutaan, tetapi sebagian besar tidak bergejala dan akan beregresi spontan ketika dewasa.

Karakteristik lain neurofibromatosis tipe 1 adalah bintik-bintik koroidal, yang merupakan proliferasi sel Schwann yang tersusun dalam cincin konsentrik sekitar akson. Bintik-bintik ini tidak dapat dijumpai pada pemeriksaan oftalmologi standar, melainkan oftalmoskopi laser dengan inframerah, pencitraan reflektansi inframerah, atau tomografi koherensi optik.

Manifestasi okular lain yang lebih jarang pada neurofibromatosis tipe 1 adalah tumor vasoproliferatif retina dan glaukoma neovaskuler.[1-3]

Neurologi

Pasien neurofibromatosis tipe 1 juga dapat menunjukkan manifestasi neurologis. Kebanyakan individu memiliki intelegensi normal, tetapi kesulitan belajar atau gangguan perilaku dijumpai pada 50-80% pasien. Disabilitas intelektual ditemukan pada 6-7% pasien.

Gejala kelainan spektrum autisme terdapat pada 30% pasien. Gejala-gejala neurologis lain di antaranya defisit performa visual-spasial, kompetensi sosial, perhatian, gangguan fungsi motorik, fungsi eksekutif, ingatan, serta bahasa.

Sebagian pasien menderita polineuropati difus yang sering diasosiasikan dengan tumor radiks saraf multipel. Kejang lebih umum terjadi daripada populasi normal. Kejang biasanya bersifat fokal, dapat terjadi pada segala usia, dan mungkin diasosiasikan dengan adanya tumor otak atau infark.

Gangguan tidur dan nyeri kepala termasuk migraine umum terjadi. Bila terdapat nyeri, waspadai transformasi menjadi MPNST. Tumor otak juga merupakan neoplasma yang umum pada neurofibromatosis tipe 1, misalnya glioma batang otak dan serebelum. Evolusi tumor menjadi keganasan lebih umum terjadi pada pasien neurofibromatosis tipe 1 yang menjalani radioterapi.[1-3]

Kardiak

Manifestasi vaskuler dapat berupa stenosis, oklusi, atau ektasi arteri serta aneurisma intrakranial. Hipertensi pada neurofibromatosis tipe 1 dapat terjadi secara primer atau disebabkan oleh vaskulopati yang menimbulkan stenosis arteri renalis, koarktasio aorta, atau lesi vaskular lain.

Stroke lebih umum terjadi dengan awitan lebih dini. Konsekuensi fatal juga dapat terjadi bila vaskulopati melibatkan arteri jantung. Manifestasi kardiak lain dapat berupa stenosis katup pulmoner, defek jantung kongenital, kardiomiopati hipertrofik, hipertensi pulmonal, dan neurofibroma intrakardiak.[1-3]

Manifestasi Nonkutaneus Lain

Manifestasi nonkutaneus lain mencakup skoliosis, displasia tulang panjang, vaskulopati, kesulitan belajar, dan ADHD (attention deficit hyperactivity disorder). Pasien neurofibromatosis tipe 1 memiliki peningkatan risiko menderita rabdomiosarkoma, leukemia myeloid, sindrom mielodisplastik, tumor stroma gastrointestinal, tumor glomus, tumor vasoproliferatif retina, tumor payudara, dan feokromositoma.

Pada individu dengan neurofibromatosis tipe 1, osteopenia tergeneralisasi lebih umum ditemukan. Osteoporosis terjadi lebih sering dan memiliki awitan lebih dini. Patogenesis kondisi ini diperkirakan berasal dari konsentrasi 25-hidroksivitamin D serum yang rendah, peningkatan kadar hormon paratiroid, peningkatan resorpsi tulang, dan abnormalitas fungsi osteoblas dan osteoklas.

Skoliosis dapat bersifat distrofik atau nondistrofik. Tipe distrofik terjadi pada usia lebih muda (6-10 tahun), ditandai dengan sudut tajam pada segmen vertebra yang pendek, dan dapat berprogresi cepat. Sementara skoliosis nondistrofik menyerupai skoliosis remaja dan tidak diasosiasikan dengan anomali vertebra. Pasien anak dengan neurofibromatosis tipe 1 juga memiliki kekuatan otot lebih rendah dibandingkan anak populasi normal.[1-3]

Kriteria Diagnosis

Diagnosis neurofibromatosis tipe 1 ditegakkan berdasarkan pada kriteria diagnosis yang telah disepakati dan digunakan di dunia. Kriteria diagnosis ini dikeluarkan oleh National Institute of Health (NIH) pada tahun 1987 dan saat ini telah direvisi dan dipublikasikan pada tahun 2021.[1]

Pasien Tanpa Riwayat Keluarga

Pasien tanpa riwayat keluarga harus mengalami 2 atau lebih kondisi berikut:

• Enam atau lebih makula café-au-lait dengan ukuran lebih dari 5 mm (sebelum pubertas) dan lebih dari 15 mm (setelah pubertas)

• Freckle pada aksila atau inguinal

• Dua atau lebih neurofibroma jenis apapun atau satu neurofibroma pleksiform
• Glioma pada saraf optik
• Dua atau lebih nodul Lisch
• Lesi tulang yang khas seperti displasia sfenoid, pembengkokan tibia, atau pseudoarthrosis pada tulang panjang
• Varian NF1 patogenik[1,4]

Pasien dengan Riwayat Keluarga

Anak dengan riwayat keluarga positif hanya perlu mengalami satu atau lebih kriteria di atas.[1,4]

Diagnosis Banding

Beberapa diagnosis banding yang harus dipertimbangkan oleh dokter adalah sindrom Legius dan sindrom Noonan.

Sindrom Legius

Sindrom Legius diturunkan secara autosomal dominan namun tidak melibatkan sistem saraf dan tidak didapatkan neurofibroma. Pada sindrom ini juga dapat ditemukan tanda seperti makula café-au-lait dan freckle. Sindrom ini diakibatkan oleh hilangnya fungsi pada protein SPRED1 akibat mutasi.[1]

Neurofibromatosis tipe 2

Pada neurofibromatosis tipe 2, atau neurofibromatosis sentral, pasien menunjukkan sedikit manifestasi kulit namun tinggi insidensi meningioma dan neuroma akustik. Pada neurofibromatosis tipe 2, seringkali tidak ditemukan makula café-au-lait, nodul Lisch, disfungsi kognitif, atau tumor maligna pada lapisan saraf tepi. Neurofibromatosis tipe 2 disebabkan oleh adanya mutasi pada gen supresor tumor NF2 yang terletak pada kromosom 22q.[1,2]

Sindrom Noonan

Pasien dengan sindrom Noonan dapat mengalami makula café-au-lait disertai dengan gejala lain seperti, telinga letak-rendah, hipertelorisme, leher berselaput, perawakan pendek, dan stenosis pulmonal. Sindrom Noonan diakibatkan oleh adanya mutasi pada gen yang terlibat pada jalur sinyal RAS dan mitogen-activated protein kinase.[1]

Sindrom Constitutinonal Mismatch Repair Deficiency (CMMR-D)

Sindrom CMMR-D diturunkan secara autosomal resesif dengan manifestasi berupa makula café-au-lait, freckle, dan nodul Lisch. Sindrom ini umumnya berhubungan dengan tumor otak, kanker kolorektal, dan keganasan hematologi. Sindrom ini diakibatkan oleh mutasi pada satu dari empat gen yang berfungsi pada mismatch repair.[1]

Pemeriksaan Penunjang

Pemeriksaan penunjang dapat dilakukan untuk membantu konfirmasi diagnosis serta identifikasi manifestasi yang tidak tampak pada pemeriksaan fisik.

Pemeriksaan Histopatologi

Neurofibromatosis tipe 1 menunjukkan gejala tumor hingga keganasan pada berbagai organ yang untuk membedakannya harus dilakukan pemeriksaan histopatologi dengan pengambilan biopsi jaringan. Neurofibroma merupakan suatu proliferasi sel spindle berbatas tegas, jarang berkapsul, dengan latar belakang musin dan sel mast. Neurofibroma dapat mengandung sel Schwann, sel perineural, dan pembuluh darah.

Neurofibroma pleksiformis merupakan kumpulan saraf memanjang yang kaya akan matriks miksoid. Sementara itu, makula café-au-lait merupakan peningkatan kandungan melanin pada keratinosit basal dan melanosit. Pada pemeriksaan histopatologi dapat ditemukan pula peningkatan jumlah melanosit, melanosom raksasa, serta melanosom makro.[3]

Pemeriksaan Genetik

Pemeriksaan genetik tidak menjadi keharusan dalam penegakkan diagnosis, namun dapat dilakukan pada kasus yang meragukan. Pemeriksaan juga perlu mencakup skrining anggota keluarga dan skrining prenatal. Hasil negatif pada pemeriksaan tidak mengeksklusikan penyakit, karena terdapat kasus mosaik seperti NF1 segmental.[1,3]

Pemeriksaan gen neurofibromin memberikan laju deteksi tertinggi, yakni didapatkan pada 95% pasien. Sebagian besar pasien memenuhi kriteria diagnosis pada usia 8 tahun, sehingga pada pasien yang meragukan atau untuk menyingkirkan diagnosis banding dapat dilakukan pemeriksaan molekular.[2]

Pemeriksaan Rontgen

Foto rontgen dapat mendeteksi abnormalitas tulang pada pasien neurofibromatosis tipe 1. Foto rontgen dilakukan jika terdapat kecurigaan pada pemeriksaan fisik yang mengarah pada defek pada tulang panjang atau tulang iga, erosi tulang akibat neurofibroma pleksiformis, tanda skoliosis atau nyeri tulang.[2]

Pemeriksaan MRI

Pemeriksaan MRI merupakan pilihan metode untuk mengevaluasi dan memantau perjalanan penyakit. MRI dapat menunjukkan hasil seperti area fokal dengan intensitas sinyal yang sering melibatkan serebelum, glioma saraf optik, serta displasia tulang sfenoid, tibia, dan fibula. Temuan lain dapat berupa ektasia dura pada spinal dan neurofibroma pleksiformis (PN).[1,3]

Beberapa manfaat pencitraan MRI pada pasien dengan neurofibromatosis tipe 1:

• MRI dapat mendeteksi unidentified bright objects (UBOs) pada parenkim otak pasien dengan neurofibromatosis tipe 1. Gambaran ini diduga merupakan suatu hamartoma jinak pada neurofibromatosis tipe 1 dan sering ditemukan pada anak-anak dengan gangguan belajar
• Evaluasi saraf atau kiasma optik
• Evaluasi lesi internal seperti massa mediastinum, tumor sumsum tulang belakang, neurofibroma pleksiformis, neurofibroma pelksus brakialis atau sakralis, lesi abdominopelvik[2]

Pemeriksaan MRI sebaiknya dipertimbangkan pada pasien dengan peningkatan frekuensi dan intensitas nyeri kepala. MRI juga diindikasikan untuk evaluasi ukuran ventrikel jika lingkar kepala meningkat pada anak-anak. Meskipun jarang, dapat ditemukan hidrosefalus atau malformasi Chiari tipe 1 pada pasien dengan neurofibromatosis tipe 1.[2]

Pemeriksaan CT-scan

CT-scan dada merupakan pemeriksaan pilihan untuk mengidentifikasi penyakit paru difus pada neurofibromatosis tipe 1, yang ditandai dengan kista lobus atas dan penyakit bulosa serta penyakit basilar interstitial. CT scan juga diperlukan jika terdapat rencana tindakan bedah pada tulang.[3]

Pemeriksaan EEG

Elektroensefalogram (EEG) diindikasikan pada pasien dengan gejala kejang. Kejang lebih sering terjadi pada pasien dengan neurofibromatosis tipe 1 jika dibandingkan dengan populasi umum.[2]

 

Penulisan pertama oleh: dr. Sandy S Sopandi