Etiologi neuroblastoma diduga berhubungan dengan mutasi genetik sporadis yang menyebabkan gangguan diferensiasi krista neuralis pada area jaras simpatis. Etiologi pasti neuroblastoma belum sepenuhnya diketahui. Pada sebagian kecil kasus, neuroblastoma diketahui dapat diturunkan secara familial.

Gen PHOX2B merupakan bagian dari sekelompok gen yang memiliki fungsi regulasi perkembangan sistem saraf autonom pada janin. Gen ini mengkode protein yang berperan dalam formasi dan diferensiasi neuroblas di krista neuralis. Neuroblastoma akibat mutasi gen PHOX2B umumnya disertai kelainan kongenital jaringan yang berasal dari krista neuralis, seperti penyakit Hirschsprung dan central congenital hypoventilation syndrome.[4,6,7]

Mutasi gen anaplastic lymphoma kinase (ALK) pada kromosom 2p23 ditemukan pada >50% kasus neuroblastoma familial. Akan tetapi, mutasi gen ALK juga dapat ditemukan pada neuroblastoma sporadik. Gen ALK mengkode protein ALK receptor tyrosine kinase yang meregulasi proliferasi neuroblas.