Patofisiologi pneumonia aspirasi pada prinsipnya adalah masuknya sekret orofaring atau cairan maupun makanan dari saluran gastrointestinal atas yang mengandung mikroba dalam jumlah signifikan ke paru-paru. Aspirasi ke dalam bronkus dan alveolus akan memicu reaksi antiinflamasi sehingga terjadi pelepasan sitokin proinflamasi, tumor necrosis factor-alpha, dan interleukin. Proliferasi dan invasi bakteri patogen dari aspirat ke parenkim paru menyebabkan infeksi yang berisiko serius.[1,2,4]

Perkembangan menjadi infeksi tergantung pada mekanisme pertahanan host, virulensi patogen dalam aspirat, dan ukuran inokulum bakteri. Pada individu sehat, mekanisme pertahanan saluran pernapasan seperti refleks faringeal (gag reflex), batuk, pergerakan silier, dan sistem imun dapat mencegah sekret masuk ke paru-paru dan membersihkan material infeksius dari saluran pernapasan bawah. Namun, proses patologi pneumonia aspirasi terjadi ketika mekanisme pertahanan alami ini gagal berfungsi.[1,2,4]

Mekanisme bersihan (clearance) oral, faring, dan gastrointestinal atas menentukan beban infeksi dalam aspirat. Aspirasi material dari kavum oral dalam jumlah sangat sedikit, terutama saat tidur, tidak menyebabkan penyakit yang signifikan pada individu yang sehat karena mekanisme pembersihan oleh mukosiliar dan makrofag alveolus berfungsi dengan baik.[1,3]