Orexin-A dan Orexin-B mengaktivasi reseptor Orexin-1 (OX1R) dan reseptor Orexin-2 (OX2R) terikat protein-G pada post sinaps di hipotalamus. Orexin-A bekerja nonselektif terhadap reseptor OX1R dan OX2R sedangkan Orexin-B lebih selektif terhadap OX2R. Reseptor Orexin-1 (OX1R) menekan onset tidur REM (Rapid Eye Movement) dan reseptor Orexin-2 (OX2R) menekan onset tidur non-REM.[9,11]

Lemborexant terikat secara kompetitif reversibel pada reseptor OX1R dan OX2R, dengan afinitas yang lebih kuat pada OX2R, sehingga menghambat kerja sistem orexin di hipotalamus dan menghasilkan efek sedatif. Konsentrasi inhibisi 50% (IC₅₀) terhadap OXR1 dan OXR2 yaitu 6,1 nmol/L dan 2,6 nmol/L. Metabolit utama yaitu M10 juga memiliki afinitas yang tinggi yaitu IC₅₀ 4,2 dan 2,9 nmol/L.

Efek antagonis dari lemborexant pada reseptor orexin memicu onset dan mempertahankan tidur pada kasus insomnia, tanpa mengganggu kemampuan untuk terbangun akibat stimulus eksternal.[1]

Farmakokinetik

Lemborexant diabsorpsi cepat di sistem pencernaan dengan waktu menuju konsentrasi puncak (Tmax) 1-3 jam. Obat ini terdistribusi luas di jaringan tubuh dengan ikatan protein hingga 94%. Lemborexant dimetabolisme terutama oleh enzim hati CYP34. Eliminasi lemborexant yaitu 57,4%  ditemukan pada feses dan 29,1% pada urin. Waktu paruh lemborexant dengan dosis 5 mg dan 10 mg yaitu 17 dan 19 jam.[11]

Absorbsi

Lemborexant diabsorbsi cepat pada pemberian oral dengan Tmax 1-3 jam. Pemberian bersamaan dengan makanan tinggi kalori tinggi lemak memperlambat Tmax menjadi 3-5 jam, menurunkan konsentrasi plasma puncak hingga 23%, dan meningkatkan Area Under Curve (AUC) hingga 18%.[3,6,11]

Distribusi

Lemborexant terdistribusi luas di jaringan tubuh dengan volume mencapai 1970 L. Lemborexant terikat protein hingga 94%.[3,6,11]

Metabolisme

Metabolisme lemborexant pada manusia masih belum sepenuhnya dipahami namun pada model binatang lemborexant diketahui dimetabolisme oleh terutama enzim hati CYP3A4 dan sedikit oleh CYP3A5. Metabolit utama yang bersirkulasi di tubuh yaitu metabolit M10 yang secara farmakologi aktif dan terikat pada reseptor orexin dengan afinitas yang hampir sama kuat dengan obat asal.[3,6,11]

Eliminasi

Setelah pemberian oral 57,4% dosis ditemukan pada feses dan 29,1% pada urin. Kurang dari 1% ditemukan sebagai bentuk yang tidak berubah, menunjukkan metabolisme luas. Waktu paruh lemborexant dengan dosis 5 mg dan 10 mg yaitu 17 dan 19 jam. Usia, Indeks Massa Tubuh (IMT), ras dan jenis kelamin tidak berpengaruh terhadap waktu paruh eliminasi.[3,9,11]