Patofisiologi fever of unknown origin (FUO), sama dengan patofisiologi demam pada umumnya, berhubungan dengan peningkatan kadar prostaglandin E2 (PGE2) pada hipotalamus sehingga memicu peningkatan set point suhu tubuh.[5]

Demam adalah peningkatan suhu tubuh yang terkontrol secara ketat di atas rentang normal sebagai respons terhadap perubahan set point yang dimediasi oleh interleukin-1 pada hipotalamus. Zat yang menyebabkan demam dinamakan pirogen, dan terbagi terbagi menjadi dua, yaitu pirogen eksogen dan endogen.[6]

FUO pada tahun 1991 dibagi menjadi empat, yaitu klasik, nosokomial, neutropenik, dan berkaitan dengan HIV.[1]