Metabolisme paracetamol terutama terjadi di hati melalui jalur glukuronidasi dan sulfatase. Dalam kasus overdosis, jalur ini menjadi jenuh sehingga lebih banyak paracetamol dikonversi oleh enzim CYP2E1 menjadi metabolit toksik NAPQI. Tanpa detoksifikasi oleh glutathione, NAPQI menyebabkan nekrosis hepatoseluler dan meningkatkan risiko gagal hati akut.[4,6,7]

Akumulasi Berlebihan dari Metabolit Reaktif NAPQI

Pemberian dosis paracetamol yang melebihi dosis terapeutik atau konsumsi paracetamol secara terus menerus dapat menyebabkan terjadinya penurunan ketersediaan dari cadangan asam glukoronat untuk proses metabolisme paracetamol. Hal ini menyebabkan sebagian besar paracetamol akan dihidroksilasi menjadi metabolit reaktif yaitu NAPQI yang dapat berakumulasi berlebihan jika tidak diubah oleh glutathione menjadi senyawa non-toksik yang diekskresikan melalui urin.[1,4,6,9]

Akumulasi NAPQI yang berlebihan terutama terjadi di organ hepar. NAPQI dapat merusak hepatosit pada organ hepar melalui pembentukan ikatan pada gugus thiol (-SH) atau yang dikenal dengan gugusan nukleofilik maupun pada protein mitokondria. Proses ikatan tersebut akan menimbulkan terjadinya inflamasi dan kerusakan oksidatif pada struktur organ hepar, yang kemudian menyebabkan nekrosis hepar akut.[1,2,4,6]

Defisiensi Glutathione

Glutathione merupakan tripeptida yang terdiri dari asam glutamat, sistein, dan glisin, yang berperan sebagai molekul penting yang terdapat di hepatosit. Glutathione berfungsi sebagai antioksidan utama di dalam sel, membantu melindungi sel dari kerusakan akibat radikal bebas dan spesies oksigen reaktif.[1,2,9]

Glutathione pada hepatosit terlibat dalam proses detoksifikasi, terutama dalam reaksi reduksi dan konjugasi senyawa toksik, sehingga berfungsi untuk melindungi hati dari kerusakan akibat bahan berbahaya seperti NAPQI. Akumulasi yang berlebihan dari NAPQI menyebabkan defisiensi glutathione akibat dari habisnya simpanan glutathione yang diperlukan untuk mendetoksifikasi NAPQI.[1,2,4,9]

Defisiensi glutathione akan menyebabkan peningkatan kadar NAPQI sebesar 30% dari kadar normal terutama di organ hepar dan ginjal. NAPQI yang terakumulasi di organ hepar akan mengikat makromolekul hati yang menyebabkan nekrosis pada hepatosit di hepar.[1,2,4,9]

Sementara itu, NAPQI yang terakumulasi di ginjal menandakan adanya overdosis paracetamol yang parah. Akumulasi NAPQI pada ginjal akan menyebabkan terjadinya inflamasi dan peningkatan stres oksidatif di ginjal, sehingga dapat menimbulkan kerusakan pada sel tubulus ginjal serta disfungsi ginjal akut.[4,10,11]