Pengawasan klinis setelah penggunaan diphenhydramine diperlukan karena obat ini telah dikaitkan dengan berbagai efek samping serius. Diphenhydramine dapat menyebabkan mengantuk dan meningkatkan risiko jatuh pada lansia, sehingga observasi terkait status mental bisa diperlukan.

Kecepatan pemberian diphenhydramine intravena sebaiknya tidak melebihi 2 mg/menit. Diphenhydramine dapat menyebabkan sedasi, sehingga pemberian yang terlalu cepat dikhawatirkan dapat menginduksi depresi napas.

Pemeriksaan kreatinin serum dapat diperlukan pada pasien yang berisiko mengalami gangguan ginjal. Diphenhydramine diekskresikan utamanya di urine, sehingga penyesuaian dosis diperlukan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal.